狂犬病病毒（rabies virus，RABV）糖蛋白（glycoprotein，G）是诱导宿主免疫反应的主要保护性抗原，既往针对RABV G蛋白膜外区的研究将关键抗原位点划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，每个抗原位点又由多个抗原表位相互重叠而成^{［13, 14, 15］}。另外，随着相关研究的不断进展，陆续发现了一些新的抗原表位区，有学者建议将其划为表位Ⅳ及G5区，但仍有部分结合位点难以归类，表明原Ⅰ~Ⅲ表位区的分类方式有待更新^［16］。

目前，国外已上市的单一组分单抗有印度血清研究所开发的SII RMAb（商品名Rabishield），该单抗于2017年在印度上市。SII RMAb识别表位Ⅲ区，Ⅰ期模拟PEP研究证明了SII RMAb的安全性，且效果与HRIG相当^［17］。关键性Ⅱ/Ⅲ期临床试验是一项评价SII RMAb联合狂犬病疫苗对比已上市的HRIG联合狂犬病疫苗在Ⅲ级疑似狂犬病暴露人群中的有效性和安全性的随机、单盲、非劣效、阳性对照研究（n=200）。试验的主要终点为PEP后第14天试验组与对照组的血清狂犬病病毒中和抗体（rabies virus neutralizing antibody，RVNA）几何平均浓度（geometric mean concentration，GMC）的比值；次要终点为第3、7、14、28、42、84天RVNA的GMC、抗RABV G蛋白抗体浓度以及血清阳转率（阳转标准为≥0.5 U/ml）。试验结果显示，试验组在第14天的GMC显著高于对照组；其他各时间点，两组的GMC差异无统计学意义。整个临床试验过程中无受试者发生狂犬病^［18］。在印度班加罗尔进行了一项SII RMAb上市后安全性研究，397例Ⅲ级狂犬病暴露者按照推荐的暴露后预防处置（post-exposure prophylaxis，PEP）方案进行处置，其中142例给予SII RMAb，243例给予ERIG，12例给予HRIG。SII RMAb组中约8%的受试者在浸润部位出现延迟不良反应，如疼痛（4.2%）、肿胀（2.1%）和伤口感染（0.7%），没有任何并发症。三组患者的安全性评价无显著差异^［2］。SII RMAb目前仅在印度有限使用。

国内已上市的单一组分单抗有奥木替韦单抗（商品名迅可），该单抗于2022年2月在中国上市。奥木替韦单抗识别表位Ⅰ区，能中和中国现有RABV街毒株^［19］。关键性Ⅲ期临床试验是一项评价奥木替韦单抗联合狂犬病疫苗对比已上市的HRIG联合狂犬病疫苗在Ⅲ级疑似狂犬病暴露人群中的有效性和安全性的随机、盲法、阳性对照研究（n=720）。主要终点为第7天试验组RVNA的GMC非劣效于对照组。次要终点为第3、7、14和42天RVNA的阳转率（≥0.5 U/ml）、RVNA的GMC（第3、14和42天）以及受试者生存率（全程用药后3个月、6个月和1年）。试验结果显示，有效性指标均与对照组达到非劣效，其中第14天抗体阳性率试验组优于对照组；部分安全性指标如注射局部的3级肿胀发生率、3级及以上不良反应发生率等指标优于HRIG^［20］。奥木替韦单抗目前仅在国内应用，尚无公开报道的上市后临床研究数据。

单个单抗仅能针对单一抗原位点，2002年WHO首次狂犬病暴露后程序用单克隆抗体研发的专家咨询会议就确立应以鸡尾酒式的多组分制剂为开发目标，旨在最大限度提高单抗制品在PEP使用的有效性。因此，WHO多年来一直建议将含有针对两种或两种以上具有不重叠表位的单克隆抗体产品列为优先研究领域^［4，21］。

泽美洛韦玛佐瑞韦单抗（临床研究编号为SYN023）的两种组分泽美洛韦单抗（临床研究编号为CTB011）和玛佐瑞韦单抗（临床研究编号为CTB012）按照质量比例为1∶1混合，可分别有效识别RABV G蛋白的两个目标抗原位点^［22］。其中，泽美洛韦单抗识别位于抗原位点Ⅲ区的抗原表位，抗体结合的关键残基位于N336和H370；玛佐瑞韦单抗识别的抗原位点接近于表位G5、表位Ⅲ以及此前尚未报道过的新表位共同构成的空间构象表位，H270、L271和V272等多个位点是其关键结合残基^［22］。临床前药效学研究数据显示，SYN023能有效中和北美来源的20株RABV街毒以及全球来源的25株RABV街毒，能有效中和中国来源的15株RABV流行株以及中国RABV街毒库中不同种群的7个代表毒株^［22］。汇总该制剂从Ⅰ期到Ⅲ期的临床研究数据可见：包括了健康志愿者及暴露人群，美国、菲律宾及中国的多个种族/民族在内，总计1 689名受试者，其中1 138名接受了泽美洛韦玛佐瑞韦单抗治疗，采用肌内注射、皮下注射或伤口浸润注射，在单独给药或联合狂犬病疫苗给药的情况下，均可使超过99.0%的受试者在72 h达到血清转化（RVNA≥0.5 U/ml），且对疫苗主动免疫未产生过度干扰^{［23, 24, 25, 26, 27, 28］}。在中国开展的SYN023-006研究共入组1 000例受试者（按3∶1的比例随机分配），研究结果显示：用药后第3天、第7天、第14天，无论RVNA GMC水平和阳性率指标，泽美洛韦玛佐瑞韦单抗组均显著优效/优于HRIG组^［27］。

国内开展了数种技术路线的狂犬病单抗研发。不同技术路线制备的狂犬病单抗临床研究数据的积累和比较将为优化产品开发技术路线及产品迭代提供参考。当前，中国已经成为全球获得狂犬病单抗临床研究注册许可数量最多的国家，这对于改善国内RIG短缺及在适宜人群中应用不足的状况将发挥重要作用^［29］。

国家药监局药审中心2022年1月10日发布《抗狂犬病病毒单克隆抗体新药临床试验技术指导原则》^［30］，旨在为狂犬病单抗新药临床研发提供参考。该指导原则针对狂犬病单抗临床试验的重点考虑、不同开发阶段的试验设计要点、试验的质量控制提出原则性要求。该指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，不具有强制性的法律约束力；随着科学研究的进展，其相关内容将不断完善与更新^［30］。该指导原则明确：在无同类确证有效的药物上市的情况下，优先推荐HRIG作为阳性对照；其用法参考相关指南HRIG推荐用法设置；新的使用方法应有充分依据并进行相应研究^［30］。

近年来，围绕狂犬病单抗制剂开发的相关问题，关于用药剂量、疗效评价、被动免疫与主动免疫之间的关系等一系列问题也得到了研发企业、临床专家及监管机构的重新审视，出台或更新了一系列指南、共识及指导原则^［31］。目前国内外关于狂犬病单抗安全性及有效性的研究数据，尤其是上市后真实世界的安全性和有效性数据仍十分有限，上市后也应继续开展研究。

《抗狂犬病病毒单克隆抗体新药临床试验技术指导原则》指出：狂犬病单抗应制定上市后研究计划，开展扩大样本的以临床结局为终点的研究以及安全性研究。由于40%狂犬病病例为15岁以下儿童，建议在药代/药效研究和成人确证性研究的基础上，尽早制定儿科临床研究计划，开展相应研究；在有证据可预测新药在免疫功能抑制者、合并人类免疫缺陷病毒感染者、肝功能失代偿等人群中安全有效性的情况下，可进行相应人群的临床试验^［30］。这为狂犬病单抗上市后临床研究的开展提供了指导方向。

当前，国产人用狂犬病疫苗越来越多地开展了传统5针法以外的其他WHO推荐免疫程序的注册申报工作^［31］。随着狂犬病单抗制剂逐步在临床推广应用，应系统开展狂犬病单抗与不同人用狂犬病疫苗免疫程序联合应用的研究。狂犬病单抗制剂较传统RIG分子量更小，渗透性更好，使用狂犬病单抗制剂对于循环RVNA的影响值得深入研究。此外，已有研究数据显示联合使用狂犬病单抗制剂对于狂犬病疫苗免疫效果的影响小于ERIG、HRIG^{［23, 24, 25］}，对于特殊暴露人群，如儿童、免疫功能低下个体，狂犬病单抗制剂联合狂犬病疫苗的应用效果更加应当充分研究。总之，相关研发企业应基于疾病致病特点、产品作用机理和技术指导原则，针对PEP的临床关注，积极开展相关临床研究工作。