梅毒是由梅毒螺旋体（Tp）感染所致的慢性系统性的性传播疾病，隐性梅毒（也称为潜伏梅毒）主要表现为临床特征消失或无临床症状，但有梅毒感染史，脑脊液检查正常，梅毒血清学检测阳性但无其他阳性体征^[1]。目前国内外多个梅毒诊疗指南将病期在2年内的隐性梅毒定义为早期隐性梅毒，病期大于2年或病期不明的隐性梅毒定义为晚期隐性梅毒^[2,3]。近年来梅毒发病率在全球范围内都呈上升趋势，尤其是隐性梅毒的发病率持续升高^[2,3,4,5]。隐性梅毒由于无临床症状，诊断依赖血清学试验，更易漏诊和延误诊断^[2]。本文就隐性梅毒的流行病学、传染性、发病机制、实验室诊断和治疗等方面的研究进展做一综述。

随着梅毒发病率在全球范围内的持续升高，隐性梅毒的发病率也呈逐年上升趋势。美国2012年报道含隐性梅毒在内的梅毒发病率为18/10万，该数据截止到2021年仍在增加；2019年美国报告了129 813例（发病率为12.7/10万）新发梅毒病例，其中非一期、二期梅毒患者41 655例，较2010年13 604例（发病率为4.4/10万）增长了28 051例，增长率达189.0%^[4]。我国的梅毒发病率也一直呈上升趋势。2014—2019年梅毒报告数据显示，我国梅毒发病率由2014年的30.93/10万增长至2019年的38.37/10万，年均增长4.41%，其中，与一期梅毒和二期梅毒发病率呈逐年下降趋势相反，隐性梅毒以年均10.75%的增长率持续增高，2019年达31.83/10万，较2014年增长了66.5%^[5,6]。隐性梅毒病例在梅毒报告病例中占比呈上升趋势，可能与医疗机构广泛开展梅毒血清筛查或实行传染病网络直报制度有关。我国国家卫生健康委员会（原中华人民共和国卫生部）于2010年印发了《中国预防与控制梅毒规划（2010—2020年）》^[7]，全国各地的医疗机构对住院患者、术前患者和孕产妇广泛开展梅毒筛查，提高了隐性梅毒的检出率，此外未进行脑脊液常规检测的无症状神经梅毒或治疗期梅毒病例也可能被作为隐性梅毒上报，从而增加了隐性梅毒发病率。

隐性梅毒的传染性强度目前尚不明确。Wang等^[8]采用巢式PCR法检测了208例不同分期的梅毒患者尿液中Tp-DNA，结果发现一期梅毒、二期梅毒、隐性梅毒和神经梅毒患者Tp-DNA阳性率分别为47.1%、47.5%、4.4%和4.5%。同时，作者采用PCR法检测81例隐性梅毒患者外周血中Tp-DNA，结果只在早期隐性梅毒患者样本中检测到Tp-DNA，而晚期隐性梅毒患者样本中未检测到Tp-DNA^[9]。提示早期隐性梅毒存在传染的可能，但远低于一期和二期梅毒，晚期隐性梅毒的传染性已经很弱，基本没有传染性。Nieuwenburg等^[10]采用PCR法分别检测早期隐性梅毒和晚期隐性梅毒患者的外周血、口咽拭子、肛门直肠拭子和尿液中的Tp-DNA，结果显示早期隐性梅毒患者各个样本中均可检测到Tp-DNA，尤其是咽拭子样本的阳性检出率可达24%，但在晚期隐性梅毒患者样本中未检测到Tp-DNA，此研究结果也提示早期隐性梅毒患者存在传染的风险，而晚期隐性梅毒患者传染性较弱。

Tp感染人体后，可以诱发机体体液免疫，产生特异性抗体，但如果没有诱发机体产生显著的临床表现，是Tp毒力不足，还是机体的免疫反应异常？既往研究显示，T淋巴细胞可能在隐性梅毒发生中起重要作用。刁玉增等^[11]分析105例Tp感染者的体液免疫功能指标及T淋巴细胞亚群水平，发现隐性梅毒组CD4⁺ T细胞水平、CD4⁺/CD8⁺值明显低于健康对照组。调节性T细胞（Treg细胞）能够下调机体免疫应答水平，Li等^[12]研究发现，与健康对照组相比，隐性梅毒患者外周血Treg比例升高，但低于二期梅毒患者外周血Treg比例，提示隐性梅毒患者存在T细胞亚群失衡。

白细胞介素6（IL-6）参与机体的免疫应答，是Th2型促炎细胞因子^[13]。Zakharov^[14]研究了隐性梅毒患者体内细胞因子水平变化，发现与健康对照组相比，隐性梅毒患者外周血中IL-6水平显著升高。Huang等^[15]在分析微RNA（microRNA）对Tp所致免疫反应的调节作用时发现，梅毒组IL-6水平均高于健康对照组，隐性梅毒组IL-6水平低于二期梅毒组。隐性梅毒患者体内IL-6水平虽然高于健康对照组，但低于早期显性梅毒，提示Th2型炎症反应可能参与了隐性梅毒的发生。

另外，近年研究显示，隐性梅毒的发病机制与机体氧化应激状态相关。Tp虽缺乏外膜脂多糖结构，但含丰富脂蛋白类物质。这些脂蛋白通过释放吞噬溶酶体，刺激机体炎症反应，产生活性氧自由基^[16]。Hébert-Schuster等^[17]分析63例梅毒患者血清的氧化应激标志物发现，隐性梅毒患者体内存在持续的氧化应激失衡，进而无法诱导强烈的炎症反应。詹忠明和曹敏^[18]检测150例梅毒患者血清中的氧化应激水平，发现早期隐性梅毒患者体内脂质过氧化损伤严重，机体抗氧化能力较差。上述研究结果显示，早期隐性梅毒患者发生氧化应激损伤，氧自由基的清除能力下降，可能参与早期隐性梅毒的发病。

目前隐性梅毒的实验室诊断方法有非Tp抗原血清学试验和Tp抗原血清学试验。非Tp抗原血清学试验有快速血浆反应素试验（RPR）、甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）、性病研究实验室试验。Tp抗原血清学试验有梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）、荧光螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）、梅毒螺旋体酶联免疫吸附试验（ELISA）、梅毒螺旋体快速检测试验、梅毒螺旋体化学发光免疫试验、梅毒螺旋体IgM抗体检测^[19]。由于没有临床症状，且非Tp抗原血清学试验存在一定的生物学假阳性率，易受恶性肿瘤、免疫系统疾病和妊娠等多种生理或病理因素影响^[20,21]，研发特异度和敏感度均较高的检测方法对隐性梅毒的诊断具有重要意义。

时间分辨荧光免疫法（TRFIA）是一种新型的体外超微量检测分析技术，其应用发光的镧系元素标记抗原或抗体，时间分辨技术测量荧光，同时检测波长和时间两个参数进行信号分辨，可检测Tp抗原特异性抗体。赖玉玲等^[22]比较了TRFIA、TPPA、Tp-ELISA三种方法检测不同分期梅毒患者血清的阳性率，发现在隐性梅毒组，TRFIA的阳性检测率最高、复测率最低，提示TRFIA可以显著降低隐性梅毒的假阳性和漏检事件的发生。刘意等^[23]比较了梅毒螺旋体蛋白印迹试验（Tp-IgM-WB）和RPR两种方法在未经治疗的梅毒患者中的阳性率，结果显示隐性梅毒患者外周血中Tp-IgM-WB阳性率为65.8%（25/38），RPR为60.5%（23/38），二者差异没有统计学意义。陈雪等^[24]比较分析血清Tp-IgM与TRUST两种诊断方法在梅毒早期诊断和治疗效果评估方面的差异，发现Tp-IgM在隐性梅毒患者血清中的敏感度（78.4%）显著高于TRUST（45.9%），提示Tp-IgM可作为诊断隐性梅毒早期感染的方法。

利用Tp重组抗原建立Tp-ELISA是近几年发展较快的检测方法。Zhang等^[25]比较Tp0693-ELISA、TPPA、TRUST在检测隐性梅毒中的效能，结果显示，Tp0693-ELISA、TPPA、TRUST检测隐性梅毒外周血标本的敏感度分别为88.0%、100%、74.7%，提示Tp0693-ELISA可望作为隐性梅毒患者血清学检测的候选诊断试验之一。Liu等^[26]利用兔感染模型发现Tp感染依赖性抗原Tp0971、Tp0768对隐性梅毒的诊断具有重要意义，Tp0971、Tp0768的敏感性分别为95.1%及96.0%，因此Tp感染阶段依赖性抗原Tp0971、Tp0768对隐性梅毒诊断有一定的应用前景。

除了Tp抗原血清学试验，PCR法也尝试用于隐性梅毒的诊断。Wang等^[9]采用微滴数字PCR检测隐性梅毒患者唾液和血清中的Tp-DNA，结果显示，唾液和血清标本的阳性率分别为25.6%及8.5%，提示PCR可以提高隐性梅毒患者唾液标本中Tp检出率。

隐性梅毒需要治疗，无论处于何期，一旦确诊为隐性梅毒，需要立即进行抗梅治疗，目前苄星青霉素为首选药物。因苄星青霉素短缺和青霉素过敏等问题，需要寻找新的替代药物^[27]。

Cao等^[28]比较了静脉注射头孢曲松和肌肉注射苄星青霉素治疗早期梅毒的临床效果，观察组患者采用头孢曲松钠1.0 g静脉滴注，每日1次，连续10 d；对照组患者接受苄星青霉素240万单位肌内注射，每周1次，连续2周。结果显示，在早期隐性梅毒组，治疗后6个月时头孢曲松钠和苄星青霉素的血清学应答率分别为65.0%、66.7%，12个月时血清学应答率分别为65.0%、76.7%，两治疗组之间差异没有统计学意义，提示头孢曲松钠可作为苄星青霉素的替代药物用于早期隐性梅毒的治疗。Antonio等^[29]分析人类免疫缺陷病毒（HIV）合并隐性梅毒感染患者对多西环素治疗的血清学应答，并与苄星青霉素的临床疗效进行对比，对照组早期隐性梅毒患者接受苄星青霉素240万单位肌内注射治疗，每周至少1次，晚期隐性梅毒患者接受同样剂量苄星青霉素每周3次肌内注射（治疗持续时间未知）；观察组早期隐性梅毒患者接受多西环素治疗（每天至少100 mg）连续14 d，晚期隐性梅毒患者则连续28 d，结果显示HIV合并隐性梅毒感染患者对多西环素和苄星青霉素的血清学应答差异无统计学意义。2020年欧洲梅毒管理指南指出，多西环素是HIV合并隐性梅毒患者的可接受替代药物^[30]。我国指南建议对青霉素过敏的隐性梅毒患者用多西环素治疗^[26]。上述研究结果提示，在青霉素短缺的地区或对青霉素过敏的隐性梅毒患者，可选择头孢曲松或多西环素作为替代方案。

国内外隐性梅毒的发病率均呈上升趋势。早期隐性梅毒患者存在传染的风险，而晚期隐性梅毒患者传染性较弱。隐性梅毒发病机制复杂，与Tp引起宿主免疫反应密切相关，但仍需深入研究。隐性梅毒的实验室诊断目前仍依赖血清学检测，Tp重组抗原检测显示出较好的应用前景。青霉素仍为隐性梅毒治疗的首选方案，寻找替代方案仍需更多循证医学研究。