慢性咳嗽是呼吸专科门诊常见主诉之一，在各个年龄段普遍存在，对患者的身心健康和生活质量均造成不同程度的影响。目前慢性咳嗽的诊治与管理仍面临巨大的挑战。本文围绕慢性咳嗽的流行病学、发病机制、诊断与评估、治疗四大方面，对2023年1月至12月的研究进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
慢性咳嗽作为呼吸专科门诊常见的主诉之一，在各个年龄段普遍存在，对患者的身心健康和生活质量均造成不同程度的影响。近一年来，慢性咳嗽在基础或临床研究领域均取得了不少进展。本文围绕慢性咳嗽的流行病学、发病机制、诊断与评估、治疗四大方面，对2023年1月至12月国内外的代表性研究内容进行了总结。
临床指南中对慢性咳嗽的定义是成人咳嗽持续时间>8周或儿童咳嗽持续时间>4周[1,2]。然而在流行病学研究中，慢性咳嗽也常被定义为持续3个月以上的咳嗽[3]。澳大利亚的一项纵向健康研究使用了该定义，结果显示慢性咳嗽的患病率为10%(361/3 608)，其中46.4%(178/361)为不明原因慢性咳嗽(unexplained chronic cough，UCC)[4]。与没有慢性咳嗽的人相比，UCC与更低的第1秒用力呼气容积/FVC和更大的合并症风险有关，包括肥胖、抑郁症和高血压。加拿大的一项老龄化大型纵向研究将慢性咳嗽定义为咳嗽持续时间>1年，结果显示慢性咳嗽的患病率为15.9%(4 783/30 016)，其中2 724例(57.0%)为干咳，2 059例(43.0%)为湿咳[5]。一项基于问卷的队列研究收集了200例45～65岁绝经后妇女的数据，结果显示有66例(33.0%)患者出现了>8周的咳嗽症状，咳嗽患者的平均年龄为52.6岁，平均病程为4.7年，提示慢性咳嗽与更年期症状有关[6]。同时，多项研究均显示慢性咳嗽患者以女性为主，患病率随年龄增长而增加[7,8]。慢性咳嗽的患病率高，临床负担重，且存在地区差异，因此应该制定和采用统一的慢性咳嗽定义，以便于各研究结果的比较，通过深入研究各种咳嗽表型的患病率和临床特征，优化慢性咳嗽的治疗和管理。
在2022年12月31日至2023年1月11日新型冠状病毒感染流行期间，赖克方教授团队进行了我国全国性网络问卷调查[9]，共收集了11 718例新型冠状病毒奥密克戎变异株感染非住院患者的数据，结果显示有91.7%的患者出现咳嗽症状，其中11.0%的患者出现慢性咳嗽(咳嗽持续时间>8周)。女性患者，合并症[支气管哮喘(哮喘)、慢性咳嗽、胃食管反流病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病]，疫苗接种史是严重咳嗽(咳嗽视觉模拟量表评分>70分)、湿咳和持续性咳嗽(咳嗽持续时间>3周)的独立危险因素。日本一项队列研究纳入了2020年1月至2021年2月共690例住院的新型冠状病毒感染患者，并在患者出院后进行了问卷随访，在随访的第3、6、12个月时仍存在咳嗽的患者分别占8.8%、5.8%、4.4%[10]。此外，该研究结果显示间歇性强制通气、吸烟和高龄是长期咳嗽、咳痰的危险因素。
基于国内外指南[2,11,12]，广义的RCC包括针对已知病因进行规范治疗后咳嗽仍持续存在的RCC和经专科检查评估后病因仍不明确的UCC。两项全球临床研究数据显示，2 044例受试者中女性占75%，平均年龄为58岁，平均咳嗽病程为11年，RCC、UCC分别占62%、38%[13]，与既往报道的慢性咳嗽具有相似的特征[14,15,16]。西班牙的一项多中心、回顾性研究也报道了相似的RCC/UCC结果[17]。而国内邱忠民教授团队的研究结果则显示，369例RCC/UCC患者中RCC占38.2%，UCC占61.8%，男女比例相仿，咳嗽中位病程为24个月，咳嗽病程长、频繁尿失禁、对讲话或冷空气敏感的患者疗效更差[18]。
既往研究发现慢性咳嗽患者比非慢性咳嗽患者表现出更高水平的焦虑、抑郁、疲劳和躯体症状[19]，其中52%的慢性咳嗽患者伴有焦虑，而44%的慢性咳嗽患者伴有抑郁状态。合并精神心理障碍的慢性咳嗽患者的生活质量更差并导致更高的医疗负担[20,21]。然而，这些心理问题和慢性咳嗽之间的关系尚不清楚。Zhang等[22]比较了既往存在心理问题和咳嗽发生后出现焦虑抑郁的慢性咳嗽患者的临床特征，结果显示2组患者在咳嗽持续时间、夜间咳嗽症状严重程度、咳嗽相关生活质量和心理量表评分方面的比较差异均存在统计学意义；心理量表评估在识别慢性咳嗽继发心理问题患者中有意义，且研究强调及时联合心身科诊疗对此类患者是有必要的。
外周的气道感觉神经与咳嗽直接相关，在慢性咳嗽患者的咳嗽高敏感性调控中起重要作用。一项小型单中心研究发现76.3%(29/38)的新型冠状病毒感染后慢性咳嗽患者的喉肌电图显示甲杓肌或环甲肌呈病理性改变[23]。其中，82.8%(24/29)表现为慢性去神经支配，10.3%(3/29)表现为急性去神经支配，6.9%(2/29)表现为肌病型。这提示新型冠状病毒感染后慢性咳嗽与迷走神经病变有关。气道迷走神经C纤维上表达许多咳嗽相关受体，近年有研究指出电压门控钠通道NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9在气道的迷走神经感觉神经元上选择性表达。Brozmanova等[24]发现吸入NaV1.7抑制剂和NaV1.8抑制剂混合物的气雾剂可有效抑制辣椒素(约60%)和柠檬酸(约65%)诱导的咳嗽。Kim等[25]发现NaV1.9选择性地抑制炎症介质引起的迷走神经C纤维激活，而不影响机械刺激诱发的神经激活。此外，气道中也表达雌激素受体。Buday等[26]研究发现，选择性雌激素受体拮抗剂或雌激素合成抑制剂可显著增加雌性豚鼠因柠檬酸诱导的咳嗽次数，大大缩短咳嗽潜伏期；而辣椒素诱导的咳嗽则无以上表现，说明低雌激素状态可能会致敏咳嗽反射相关的通路。
除了外周神经机制外，中枢神经在慢性咳嗽患者的咳嗽高敏感性调控中也起了重要作用。Arinze等[27]通过功能性磁共振成像观察到慢性咳嗽与前扣带回皮质体积减少有关，表明脑结构变化在咳嗽高敏感性中的潜在作用。有趣的是，与慢性咳嗽相关的脑容量差异仅局限于一个涉及功能失调的咳嗽抑制和情绪性咳嗽信号处理的区域，提示咳嗽控制受损和咳嗽信号输入放大是成人慢性咳嗽尤其是RCC的中心机制。慢性咳嗽是肺部手术后最常见的并发症，然而其机制尚不明确。研究发现肺部手术后慢性咳嗽患者孤束核的功能连接发生改变，孤束核和前扣带回的功能连接降低与咳嗽高敏感性相关[28]。这一发现进一步验证了孤束核在慢性咳嗽中的重要作用，并为肺部手术后慢性咳嗽治疗提供了新的思路。
诱导痰嗜酸性粒细胞增多是嗜酸性粒细胞气道炎症的典型表现，但由于诱导痰检查技术复杂，开展并不普遍。Yi等[29]研究结果显示血嗜酸性粒细胞计数(>0.205×109/L)对识别慢性咳嗽患者痰嗜酸性粒细胞增多具有中等预测价值(敏感度为68.4%，特异度为87.4%)，而联合血嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮检测可进一步提高预测价值(敏感度为84.2%，特异度为82.8%)，表明血嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮异常可在一定程度上反映嗜酸性粒细胞气道炎症，有助于在缺乏诱导痰细胞分析条件下对嗜酸粒细胞性支气管炎和哮喘等慢性咳嗽病因的诊断。
24 h食管多通道腔内阻抗-pH监测是目前判断GERC最常用和最有效的方法[30]。Zhu等[31]的研究表明，近端平均夜间基线阻抗<2 140 Ω作为独立预测指标对非酸GERC患者标准抗反流治疗反应的预测价值最高。咳嗽症状相关概率是咳嗽与胃食管反流事件间假设因果关系的可能性并非偶然因素引起的概率，为GERC的主要诊断指标之一；咳嗽症状相关概率≥95%定义为阳性[11]。Zhang等[32]的前瞻性研究显示，咳嗽症状相关概率对GERC的识别优于总症状相关概率；此外，与咳嗽症状相关概率阴性相比，其阳性的GERC对强化抗反流治疗方案需求更高。这些结果可能为优化24 h食管多通道腔内阻抗-pH监测的诊断指标和诊断标准，提高GERC的诊断精度提供客观依据。
为了提高对不同表型CVA患者的认识，Zhan等[33]通过对342例新诊断的CVA患者进行k均值聚类分析，确定了3种CVA表型。第1种患者(176例)多为女性，发病较晚，肺功能正常，抗哮喘治疗后咳嗽完全缓解的比例较低(60.8%)；第2种患者(105例)表现为年轻，夜间咳嗽，特应性，高T2型炎症，咳嗽完全缓解率高(73.3%)；第3种患者(61例)身体质量指数高，病程长，有哮喘家族史，肺功能低下，咳嗽完全缓解率低(54.1%)。Lai等[34]亦提出，目前哮喘控制评估工具对咳嗽的重视不足，在哮喘确诊后，应重点关注核心可治疗特征(2型炎症和气流受限)，以及咳嗽相关临床因素的鉴别诊断和咳嗽评估。当无法进行支气管激发试验时，呼吸流速为200 ml/s的呼出气一氧化碳>11 ppb有助于鉴别慢性咳嗽中的CVA患者，结合小气道指标的诊断价值更高[35]。
咳嗽的评估有助于病情和疗效观察，在主观咳嗽评估上，研究发现患者咳嗽严重程度总体印象(patient global impression of severity scale in chronic cough，PGI-S)量表评分具有可重复性，且与咳嗽严重程度视觉模拟评分、咳嗽冲动视觉模拟评分和莱切斯特咳嗽问卷之间存在强相关性，表明PGI-S可作为一种标准化的咳嗽评估工具反映咳嗽严重程度[36]。而在客观咳嗽频率监测方面，Lee等[37]使用Hyfe咳嗽监测系统对65例慢性咳嗽患者进行了咳嗽频率监测，结果显示客观和主观咳嗽评估在群体水平上中等相关，且客观咳嗽频率存在明显的日间变化，突显了持续监测的必要性。Holt等[38]则对咳嗽敏感性的评估进行了探讨，发现由吸入辣椒素引起的最大咳嗽次数指标重复性好，可有效区分健康人和RCC患者，可能是识别咳嗽高敏的新型终点指标。
RCC/UCC是咳嗽专科治疗的重点难点，瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)家族是RCC/UCC领域研究较多的咳嗽感受器，但目前的临床研究表明，TRPA1、TRPV1拮抗剂并不能缓解咳嗽[39,40,41]。气道炎症或组织损伤释放的三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)可激活外周气道感觉神经元上的P2X3嘌呤能受体致咳嗽敏感性增加，P2X3受体拮抗剂可以通过阻断二者的结合，有效缓解RCC/UCC患者的咳嗽症状，ATP-P2X3通道作为RCC/UCC发生的重要机制成为当前研究的热点[42,43]。McGarvey等[44]已在两项全球大型的Ⅲ期临床试验中证实了Gefapixant对病程>1年的来自英国的RCC/UCC患者的疗效。在此基础上，针对病程≤1年新近发作的RCC/UCC患者进行了一项多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲb期研究[45]，415例患者随机接受Gefapixant 45 mg、2次/d或安慰剂治疗12周。随访2周后的结果显示，治疗组患者的咳嗽相关生活质量明显改善，最常见的不良事件是味觉障碍(32%)，严重不良反应罕见。继2022年Gefapixant首次在日本获批用于RCC/UCC的治疗后[46]，该药陆续在瑞士及欧盟国家获得上市许可[47]。Friedrich等[48]对新型P2X3受体拮抗剂Filapixant(BAY1902607)进行了随机双盲安慰剂对照的交叉研究，23例RCC患者在1个周期内接受剂量递增的Filapixant治疗(20、80、150和250 mg，2次/d，服用4 d，休息3 d)，结果显示Filapixant剂量≥80 mg可显著降低咳嗽频率和严重程度，改善咳嗽相关生活质量，不良反应主要为轻中度且可逆的味觉障碍(43%～57%)。由于Eliapixant引起药物性肝损害[49]、Sivopixant Ⅱb期临床试验结果不理想[50]，现均已停止进一步开发。让人值得期待的Camlipixant目前正在进行Ⅲ期临床研究，其Ⅱb期试验的结果显示服用Camlipixant 50 mg或200 mg 4周的患者咳嗽频率减少34%，仅有约5%患者出现味觉障碍[51]。
目前神经调节剂作为超适应证用药被各指南推荐用于RCC/UCC的治疗，但疗效缺乏长期的治疗结局数据。邱忠民教授团队对369例RCC患者的治疗和预后进行了回顾分析[52]，常用的神经调节剂加巴喷丁、氟哌噻吨美利曲辛和巴氯芬的总体疗效相当(56.0%～62.5%)，不良反应发生率也相似(22.0%～32.3%)。加拿大Saint-Pierre[53]的一项研究显示，50例慢性咳嗽患者接受普瑞巴林(75 mg，每晚1次，疗程4周，后调整为75 mg，2次/d)治疗后，56%患者的咳嗽生活质量改善；与UCC患者相比，RCC患者的疗效更明显。
咳嗽是哮喘患者常见甚至唯一的症状，除了CVA，其他类型哮喘的咳嗽亦是一个需要重视的问题。目前的哮喘评估问卷基本缺乏咳嗽问题的条目。哮喘治疗药物的临床研究主要终点指标为哮喘控制、急性发作等，而没有将咳嗽缓解作为终点指标。因此，最近国际专家发文呼吁加强哮喘咳嗽的研究，提出应遵循可治疗特质治疗模式，将慢性咳嗽与咳嗽高敏感性看作一个可治疗特质，实现个体化治疗[34]。经历抗哮喘的规范化治疗后哮喘咳嗽仍未缓解时，应进行全面评估，包括依从性、咳嗽诱因、气道炎症、肺功能、合并症和治疗反应等。
奥曲肽作为一种人工合成的生长抑素类似物，具有抗分泌功能，有助于调节胃肠动力，恢复正常的胃肠蠕动。Morice团队研究报道接受皮下注射奥曲肽治疗的RCC患者中，52.4%(11/21)的患者咳嗽改善，提示对于RCC和食管运动障碍患者，在没有任何其他可用的治疗方法时，可以考虑奥曲肽[54]。Slovarp等[55]评估了咳嗽脱敏治疗对RCC患者的治疗作用，21例RCC患者随机分配到治疗组(行为化抑制咳嗽的同时雾化12次渐进剂量辣椒素)和假治疗对照组(反复雾化生理盐水)，结果显示治疗组的咳嗽严重程度减轻，生活质量明显改善。此外，Campbell等[56]回顾性分析了45例于喉肌间注射A型肉毒杆菌毒素治疗咳嗽的病例，结果显示该方法可显著改善患者的咳嗽程度。
近一年来慢性咳嗽临床研究取得了不少进展，但仍面临诸多问题，流行病学调查采用的慢性咳嗽定义尚未统一，国内尚无全国性的慢性咳嗽流行病学调查；慢性咳嗽相关的中枢神经调控通路、核团和靶点有待进一步明确；除患者的主观咳嗽评分外，需研发客观的咳嗽评估工具；针对RCC/UCC治疗的P2X3受体拮抗剂临床研究取得一定的进展，仍需对新一代靶向药物与其他治疗方法的研发付诸更多的努力。
所有作者声明无利益冲突
