流感病毒一般引发呼吸道疾病，近年来，流感病毒引起的一些呼吸道外临床表现也逐渐引起人们关注。其中流感病毒相关性脑病/脑炎(IAE)病死率高，是引起流感病毒感染危重病例死亡的重要原因，治愈者通常存在神经系统后遗症。目前国际上对于IAE的认识普遍较少，现从临床表现、流行病学资料、危险因素、分类、治疗、预后与机制研究等方面系统回顾近年来在IAE取得的进展，以期加深对本病的认识。
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流感病毒属正黏病毒科，是一种有囊膜的单股负链RNA病毒，其基因易发生突变和重配，宿主广泛。根据核蛋白(NP)与基质蛋白(MP)抗原性不同可将其分为A、B、C、D 4型[1]，其中A型主要感染哺乳动物与禽类，宿主最为广泛，引起大流行的多为此型毒株；B型主要感染人类；C型主要感染人与猪；D型为近年来新发现的流感病毒，主要感染猪和牛。其中A型又根据表面血凝素(HA)与神经氨酸(NA)抗原性的不同分为多种亚型。
流感相关性脑病/脑炎(IAE)是指在流感病毒感染的急性期出现一系列中枢神经系统(CNS)功能障碍的综合征。引起IAE的主要是A型与B型流感病毒，A型中以H1N1、H3N2及禽流感毒株最常见。该病最初于20世纪80年代由日本学者报道，是日本儿童流感病毒感染死亡的重要原因[2]。现从临床表现、流行病学资料、危险因素、分类、治疗、预后与机制研究等方面系统回顾近年来在IAE取得的进展，以期加深对本病的认识。
IAE多发生于儿童，偶见于成年人。患者病初表现为流感症状，很快出现神经系统症状。流感症状表现为咳嗽、咳痰、咽痛、发热等，体温可高于40 ℃，呼吸道拭子流感病毒核酸呈阳性；神经系统症状多在2 d内出现，表现为意识障碍、抽搐、运动或感觉功能障碍，部分患者可表现为癫痫持续状态或Reye综合征，且应用抗癫痫药物无效[3]。脑脊液(CSF)常规检查多无明显异常，仅少数患者表现为蛋白质升高，细胞数增多，多为淋巴细胞，缺乏典型征象。患者常见肝功能异常，表现为丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)升高，乳酸脱氢酶(LDH)升高，凝血功能异常[4]。脑部影像学[CT或磁共振成像(MRI)]检查可表现为多灶性对称性出血、水肿，脑干、丘脑、内囊、豆状核等均可受累，可将双侧丘脑坏死作为其典型征象，严重者可出现广泛皮层受累，影像学改变程度与患者预后相关。患者可出现脑电图异常，如额叶或颞叶局灶性慢波或锐波、弥漫性慢波、背景异常、广泛性慢波后动等，这些变化可用于辅助诊断及判断预后[5]。
IAE的临床分型为一系列临床综合征，无明确定义。患者根据临床表现主要可分为以下几种类型[6]：(1)急性坏死性脑病(ANE)，通常急性起病，病情进展快，表现为多发性脑部损伤，累及脑干和双侧丘脑，多呈对称性病变，该类型病死率高，易残留后遗症；(2)急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散(ASED)，表现为发热抽搐，双相癫痫发作，MRI表现为皮质下白质损伤，常留有神经系统后遗症；(3)临床轻症脑病伴可逆性夹肌损伤(MERS)，表现为胼胝体压部损伤，该类型通常病程短，不留后遗症，预后较好；(4)出血性休克与脑病综合征(HSES)，患者起病急，典型表现为脑病、休克，同时可伴有肝功能障碍、腹泻及弥散性血管内凝血，预后较差[7]。以上4种分型无法涵盖所有IAE临床类型，该病还可表现为瑞氏综合征、癫痫持续状态等[8]。
一直以来，IAE在东亚地区发病率高于其他国家，15岁以下发病率约为0.006‰～0.011‰，4岁以下发病率约为0.012‰～0.029‰[9]。日本一项流行病学调查结果显示，在148例发病前均未接种流感疫苗的IAE患者中，有121例(81.8%)年龄在5岁以下，其中又以1岁左右婴幼儿发病率最高，多数患者在发病前未患其他疾病；实验室检测结果显示，147份呼吸道样本中，130份A型流感病毒核酸阳性(主要为H3N2亚型)，另外17份样本中检测出B型流感病毒核酸；对患者结局进行追踪，148例中47例死亡(31.8%)，41例(27.7%)留有后遗症，其中13例为轻症，28例较严重[2]。有学者对2014至2017年中国台湾地区10例IAE患者进行研究发现，多数患者起病急，于发热1 d内出现神经系统症状，有8例呼吸道样本中检测出A型流感病毒核酸，仅2例B型流感病毒核酸呈阳性。多数患者痊愈出院，其中2例留有运动功能障碍，1例发展为癫痫，需长期抗癫痫治疗[10]。西方国家亦有关于该病的报道，但发病率与病死率均低于日本。如澳大利亚一项流行病学研究显示，IAE在该地区4岁以下儿童中的发病率仅为0.006 5‰[11]。在加拿大14例确诊为IAE的患者中，有11例年龄在5岁以下，其中13例感染A型流感病毒，1例感染B型流感病毒。14例皆好转出院，其中8例(57.1%)留有后遗症，8例在发病期间均出现脑电图异常[12]。在2009年甲型H1N1型毒株流行期间，英国确诊的25例发病前均未接种流感疫苗的IAE患者中，21例呼吸道样本A型流感病毒核酸阳性，其中20例确诊为H1N1感染，仅4例样本中B型流感病毒核酸阳性，对患者结局进行跟踪，25例中有8例(32%)完全康复，13例(52%)留有后遗症，4例(16%)死亡[13]。
上述流行病学调查表明，该病在5岁以下儿童最为多见，且年龄小的患者普遍预后较差。同时已有研究表明，接种流感病毒疫苗可有效预防流感及其严重并发症[14]。学龄期儿童接种流感疫苗进行被动免疫，可降低9岁以下儿童IAE死亡率[8]。另外，一些遗传因素也可能导致患者对该病易感[15]。
IAE目前尚无特效疗法，主要采用对症支持治疗，必要时对患者进行血浆置换[16]。我国《流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》[17]指出，对于IAE等危重患者，应及时应用抗病毒药物治疗，不必等待病原学结果，早期抗病毒可显著改善患者预后。Alsolami和Shiley[18]应用大剂量奥司他韦联合甲泼尼龙成功治愈1例成人IAE患者。Okumura等[19]通过回顾性研究发现，早期应用类固醇可改善ANE患儿预后，尤其是不伴脑干损伤者，但对脑干损伤者收益甚微。Yokota等[20]将4例儿童体温降至约34 ℃ 3 d，并在接下来的3 d内逐渐升至正常体温，发现低温治疗可有效阻止脑水肿进一步发展，防止脑神经不可逆损伤，因此日本提倡应用抗病毒治疗联合皮质醇与头部低温疗法，以降低ANE病死率。入院前需要心肺复苏、入院格拉斯哥昏迷评分(GCS)<5分、并休克/脑疝/多器官功能障碍综合征等并发症、杂化型血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)>100 U/L、LDH>1 000 U/L、低白蛋白血症、高血糖、高尿素氮血症、凝血酶原时间(PT)延长及国际标准化比值(INR)升高可能是预后不良的因素[21]。多数患者入院4 d内转入重症监护室(ICU)接受进一步治疗，病死率约为20%，约50%的患者治疗后留有长期后遗症，表现为癫痫、发育迟缓、偏瘫、共济失调、语言障碍等。
IAE的发病机制目前尚无明确定论，仅有各种假说与合理推测，主要包括以下几方面。
该假说目前被广泛接受。Ichiyama等[22]发现，与未出现神经系统症状的流感病毒感染者相比，IAE患者血清细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-10与肿瘤坏死因子(TNF)-α升高；与轻症治愈者相比，IAE死亡病例血清中细胞因子显著升高，患者外周血单个核细胞(PBMC)中有核因子κB(NF-κB)通路激活，表明PBMC在病程中分泌细胞因子。与不伴并发症的流感患者相比，IAE患者脑脊液中IL-6与TNF-α升高，且患者症状的严重程度与细胞因子水平呈正相关[23]。有研究表明，过度表达的IL-6会产生神经毒性，同时，TNF-α可损伤血管内皮细胞，二者共同作用会导致CNS损伤，而IL-10可降低IL-6与TNF-α水平，所以在IAE病程中患者亦会出现IL-10的反应性升高[24]。Hasegawa等[25]通过对比不同严重程度的IAE患者血清中的可溶性CD163受体后发现，该受体升高程度与患者的病情及预后密切相关，表明外周单核巨噬细胞也参与了IAE的发作。目前国际上普遍认为IAE发病是由于流感病毒感染机体后引起炎症反应，PBMC分泌细胞因子增多，引发细胞因子风暴，透过损伤的血脑屏障进入CNS，从而引起病变。
病毒感染机体后进入外周血引起病毒血症，这是病毒进入CNS的第一步。一般病毒可直接穿过血脑屏障或通过感染周围神经系统进入CNS。病毒穿过血脑屏障有4种方式：感染上皮细胞、细胞旁途径、"特洛伊木马"途径(病毒感染白细胞后由白细胞跨过血脑屏障携带病毒进入CNS)与跨上皮细胞途径[26]。许多研究人员认为，流感病毒通过感染外周神经末梢进入。Shinya等[27]将56只小鼠分为2组，分别经鼻与尾静脉感染H5N1禽流感病毒，在经鼻滴注流感病毒的小鼠迷走和三叉神经结中发现流感病毒抗原，出现抗原的时间甚至早于呼吸道症状的表现，基于此结果，他们提出病毒在呼吸道内复制后经由感觉神经进入CNS，引起脑干损伤，然后在脑内通过突触进行传播。Simon等[28]报道称，1例健康男性感染流感病毒后表现为脑病，进展迅速并在短期内死亡，死亡后尸检，其脑部发现H1N1型流感病毒RNA，然而在肺部并未发现病毒感染证据。以上研究表明，在IAE病程中，患者不一定表现出呼吸道症状。经尾静脉注射的小鼠并未出现神经系统症状，病理切片也未见异常，与之前对鸡进行静脉注射H5N1禽流感病毒的结果相悖，所以病毒进入CNS的路径可能与病毒分型和宿主有关[27]。
小胶质细胞在CNS中执行免疫功能，对衰老死亡的神经细胞进行吞噬[29]。星形胶质细胞约占脑内细胞总数的50%，对神经细胞起支持和营养作用[30]。2种胶质细胞均能释放促炎细胞因子，在维持脑内微环境中起重要作用。ANE患者死亡后尸检，取脑部组织切片并染色，可见小胶质细胞增生，呈激活状态。免疫组织化学染色显示小胶质细胞胞质中TNF-α及α干扰素(IFN-α)抗原呈阳性，且存在NF-κB通路激活，表明小胶质细胞在病程中发挥免疫活性作用[31]。小鼠的IAE模型实验表明，星形胶质细胞和小胶质细胞表面存在唾液酸受体，可作为流感病毒感染的靶细胞，体外实验也证实流感病毒可感染星形胶质细胞[32]。另有尸检结果表明，IAE患者脑部有星形胶质细胞凋亡[33]。故有学者认为是流感病毒直接感染胶质细胞，导致其释放细胞因子，最终凋亡[34]。然而仅少数患者CSF中流感病毒核酸检测呈阳性，且无法从其中分离出有活性的流感病毒。这表明病毒无法在脑部进行复制，其引发的症状可能是病毒核酸通过血脑屏障后引起的免疫反应。以上研究结果表明，IAE的发生与CNS本身的免疫活动相关。小胶质细胞激活可能由CSF中细胞因子升高后破坏神经细胞导致，激活后发挥其吞噬清除作用，并释放促炎细胞因子，进一步加重病变。
IAE患者常伴肝、肾功能障碍，故有学者推测该病的发作与代谢因素相关[35]。有学者发现，与正常小鼠相比，流感病毒感染的小鼠脑中总肉毒碱与长链肉毒碱均有所上升，提示流感病毒感染会明显影响脑细胞线粒体对脂质的代谢，造成器官脂质沉积，或因异常内源性代谢产物的产生加重损伤[36]。先前有研究表明，IAE的严重程度与肉碱棕榈转移酶-Ⅱ(CPT-Ⅱ)基因相关，CPT-Ⅱ是线粒体膜上用于脂肪酸转运的酶，其活性会对长链脂肪酸的β-氧化产生影响。Shinohara等[37]研究发现，对比不同类型CPT-Ⅱ在37 ℃与41 ℃的活性，发现CIM相关基因型表达的CPT-Ⅱ酶在2种温度下活性均低，IAE患者线粒体中该类型酶占比较高，表明CIM型酶含量高与IAE发作有关；进一步对比ANE与ASED患者的CPT-Ⅱ基因型未发现差异，猜测这2种类型发病机制相似，即均为体温升高导致酶发生变化，酶发生不同的变化导致患者表现为不同脑病类型，基于此结果，其认为其他病毒，如疱疹病毒、腺病毒，也可能通过该途径引起脑病。由此结果可看出，ANE患者可用低温治疗以降低体温，保证酶活性，从而改善患者预后。
有研究发现，虽本病在全球各地均被报道，但其发病主要集中于东亚，提示本病发病可能与基因相关[38]。Shinohara等[39]将ASED患者与正常人基因进行对比发现，患者多为腺苷受体A2A(ADORA2A)的基因纯合子，ADORA2A可促进兴奋性神经递质释放，维持癫痫持续状态，因此认为ADORA2A纯合子可通过增强该基因的表达使机体易发生AESD[39]。Sell等[40]则发现，ANE患者基因中RAN结合蛋白2(RANBP2)基因发生错义突变，该突变可能与患者预后相关，RANBP2在神经细胞的代谢中起重要作用，该蛋白基因突变会导致CNS在急性感染病程中能量代谢崩溃。因此，持有ADORA2A纯合子基因或RANBP2基因错配也可能是该病发生的危险因素。
HA是流感病毒重要的组成蛋白，位于病毒表面，可在相关酶的作用下裂解为HA1与HA2，HA1与宿主细胞表面特异性唾液酸蛋白受体结合，启动感染过程。Mori等[41]在6例感染H3N2的IAE患儿脑脊液中分离出流感病毒核酸，同时，在3例未出现脑病的H3N2型流感病毒患儿的咽拭子中分离出病毒，将二者的HA1基因进行比较，发现9个样本的HA1基因同源性达99.6%～100.0%，进化分析证实与A/Chile/2115/96病毒亲缘关系最近，但6份IAE患儿分离株中，均出现了HA1蛋白质分子第137位氨基酸的替换(酪氨酸→苯丙氨酸)，6份中又有4份出现第291位氨基酸的替换(天冬氨酸→谷氨酸)，这2个氨基酸均位于HA1分子受体结合袋上，该位点突变可能导致病毒结合细胞的特异性发生改变[42]。在3份普通流感患儿样本中均未出现以上替换[41]。
综上，目前对于IAE的认识仍不充分，其发病机制尚无明确结论。IAE可能是多方面因素综合作用的结果，较明确的是宿主因素在IAE发病过程中发挥重要作用。除前文总结的七大因素外，其他可能的发病机制还包括药物影响(如非类固醇抗炎药应用)[45]等。对于IAE的诊断与治疗，目前国际上尚无诊断标准与特效疗法，还需临床和科研工作者进行更多调查与研究。
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