多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种浆细胞克隆性疾病,由于大多数患者为高龄且伴有高免疫球蛋白血症所致高凝状态、应用免疫调节剂（IMiD）和大剂量糖皮质激素以及因手术或疼痛制动等危险因素，容易并发静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）。VTE的发生不仅限制了治疗药物的应用，还严重影响患者的生活质量、致残甚至威胁生命。为了规范国内MM的治疗、降低患者VTE风险，中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组、血栓与止血学组联合召集国内相关领域专家，基于不同级别循证医学依据制定本版中国MM相关VTE防治专家共识。
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种浆细胞克隆性疾病,由于大多数患者为高龄且伴有高免疫球蛋白血症所致高凝状态、应用免疫调节剂（IMiD）和大剂量糖皮质激素以及因手术或疼痛制动等危险因素，容易并发静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）。VTE的发生不仅限制了治疗药物的应用，还严重影响患者的生活质量、致残甚至威胁生命。为了规范国内MM的治疗、降低患者VTE风险，中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组、血栓与止血学组联合召集国内相关领域专家，基于不同级别循证医学依据制定本版中国MM相关VTE防治专家共识。
MM相关VTE的首发表现多为深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT），也可以表现为肺栓塞（pulmonary embolism, PE）。DVT以下肢多见，约占所有DVT的80%[1,2]，主要表现为不同程度的肢体疼痛、水肿、触痛以及浅静脉曲张等。PE主要表现为不同程度的呼吸困难、胸痛、咯血、心动过速和低氧血症，严重者可表现为严重的血流动力学障碍（低血压、休克、晕厥、神志不清、猝死等）。
MM的诊断主要参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》[3]。VTE的诊断需综合临床表现或临床评分并结合D-二聚体定量分析和相关的超声检查或增强CT、MRI进行评价，必要时采用血管造影术进行明确或排除。DVT、PE的临床评分建议采用Wells评分系统[4,5]（表1、表2），据此作出VTE可能性高低的临床判断。对疑似新发的DVT或PE患者，若D-二聚体结果正常则有助于排除诊断。
临床上疑似DVT的患者需要与肌肉扭伤或断裂、下肢扭伤、淋巴管炎或淋巴管梗阻、静脉逆流、腘窝囊肿、蜂窝织炎、肾功能不全导致的下肢肿胀、膝关节病变等鉴别；疑似PE的患者需要与心肺功能异常的各种疾病相鉴别，主要包括肺炎、胸膜炎、气胸、急性肺水肿、支气管扩张、心肌梗死、心肌炎及心包炎、心包填塞等。
MM相关VTE通常在MM诊断后1年内（大多在诊断后6个月内）或MM复发时发生[6,7]。MM相关VTE风险因素见表3。其中，治疗相关因素显著增加了MM相关VTE的发生率，常见治疗药物的VTE相关风险见表4。无治疗相关因素时，MM相关VTE的发生率为3%~4%，单用IMiD、单用糖皮质激素或美法仑联合糖皮质激素（MP方案）不增加MM相关VTE的发生率，IMiD联合其他药物（如糖皮质激素或蒽环类为主的多药化疗）可使MM相关VTE发生率增高至10%~34%[6,7,8]。中国人群MM相关VTE的数据报道较少，有限的数据显示IMiD联合糖皮质激素在中国MM人群中的VTE发生率为3.3%~5.5%[9,10,11]。
多发性骨髓瘤（MM）相关静脉血栓栓塞症（VTE）的常见危险因素
多发性骨髓瘤（MM）相关静脉血栓栓塞症（VTE）的常见危险因素
| 患者因素 | |
| 高龄 | |
| 既往VTE病史 | |
| 近期手术史 | |
| 制动 | |
| 合并其他基础疾病（肥胖、糖尿病、心肌梗死等） | |
| 疾病相关因素 | |
| 高M蛋白血症 | |
| 继发淀粉样变性（以肾病综合征为主要表现者） | |
| 治疗相关因素 | |
| 免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺） | |
| 蒽环类为主的多药化疗 | |
| 糖皮质激素 | |
| 卡非佐米 | |
| 促红细胞生成素 | |
| 中心静脉置管 | |
多发性骨髓瘤（MM）常用药物的静脉血栓栓塞症（VTE）相关风险
多发性骨髓瘤（MM）常用药物的静脉血栓栓塞症（VTE）相关风险
| 药物 | VTE相关性 |
|---|---|
| 沙利度胺 | 单药不增加VTE风险，联合化疗或糖皮质激素显著增加VTE风险[7] |
| 来那度胺 | 至少在复发患者中单药不增加VTE风险[12]，联合糖皮质激素显著增加VTE风险[13,14] |
| 泊马度胺 | 数据有限，在大部分临床试验中已常规给予VTE预防处理[15,16] |
| 蒽环类为主的多药化疗 | 蒽环类为主的多药化疗可增加VTE风险[6] |
| 糖皮质激素 | 单药或联合美法仑时不增加VTE风险[17,18]，和IMiD合用时增加VTE风险（高剂量时更为显著）[13,14] |
| 卡非佐米 | 与IMiD和糖皮质激素合用时，增加VTE风险[19,20] |
| 硼替佐米 | 联合IMiD和糖皮质激素不增加VTE风险，甚至可能降低IMiD的VTE风险[21] |
| 伊沙佐米 | 单药[22,23]或联合IMiD和糖皮质激素[24,25]不增加VTE风险 |
| 美法仑 | 单药或与糖皮质激合用时不增加VTE风险[17,18] |
| 达雷妥尤单抗 | 单药或与其他药物合用时，不增加VTE的风险，甚至有降低VTE风险的倾向[26,27] |
| 塞利尼索 | 目前尚无VTE相关性的报道 |
注：IMiD：免疫调节剂
对于MM患者VTE的预防，国际骨髓瘤工作组（IMWG）[28]、欧洲骨髓瘤网络（EMN）[29]、美国国立综合癌症网络（NCCN）[30]等均推荐采用分层预防的策略。我们综合不同循证级别的研究及国外指南[30,31,32,33,34]，结合国内MM患者的临床特征和适用的治疗，拟定了中国MM患者VTE风险分层系统（表5），根据不同的风险分层采用阿司匹林、华法林、低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）或直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants, DOAC）进行预防。由于VTE的风险在开始治疗后6个月内最高[6,7]，建议VTE预防至少6个月[6]。强调开始VTE预防时的基线评估及后续的动态监测。后续VTE预防与否以及使用何种预防策略需综合原发病治疗效果、后续治疗方案的选择、并发症和出血风险等因素进行评价。
| 因素 | 积分 | |
|---|---|---|
| 个体和疾病因素 | ||
| 遗传性易栓症[35] | 6 | |
| VTE家族史 | 5 | |
| VTE病史 | 5 | |
| 狼疮抗凝物阳性 | 4 | |
| 骨盆、臀部或股骨骨折 | 4 | |
| 浅静脉血栓病史 | 3 | |
| 患者需要卧床超过72 h | 2 | |
| 大手术（1个月内） | 2 | |
| 抗心磷脂抗体阳性 | 2 | |
| 年龄>75岁 | 2 | |
| 年龄60~75岁 | 1 | |
| 体质指数≥25 kg/m2 | 1 | |
| M蛋白浓度≥30 g/L[36,37] | 1 | |
| 充血性心力衰竭（1个月内） | 1 | |
| 急性心肌梗死 | 1 | |
| 肺功能异常（慢性阻塞性肺疾病） | 1 | |
| 糖尿病 | 1 | |
| 肾病综合征 | 1 | |
| 治疗因素 | ||
| 免疫调节剂 | 4 | |
| 每周期地塞米松总量>160 mg | 4 | |
| 每周期地塞米松总量120~160 mg | 2 | |
| 蒽环类为主的多药化疗 | 3 | |
| 卡非佐米[19,20] | 2 | |
| 中心静脉置管 | 2 | |
| 促红细胞生成素 | 1 | |
注：VTE风险分层及预防推荐：低于6分：不建议药物预防；低危组（6~8分）：阿司匹林；高危组（9~12分）：华法林（维持凝血酶原时间国际标准化比值2~3），预防剂量低分子肝素（LMWH）或直接口服抗凝剂（DOAC）；极高危组（≥13分）：治疗剂量LMWH或DOAC
阿司匹林：推荐用于MM相关VTE低危患者，推荐剂量100 mg/d，可有效预防VTE的形成。因为效果尚不明确，不推荐用于高危患者。
华法林：推荐用于MM相关VTE高危患者的预防，建议选择合适剂量的华法林维持维持凝血酶原时间国际标准化比值（INR）2.0~3.0[38,39]。
LMWH：推荐MM相关VTE高危患者采用预防剂量LMWH（如依诺肝素40 mg/d），极高危患者可采用治疗剂量LMWH（如依诺肝素1 mg/kg每日2次）进行VTE预防[33]。
DOAC：由于阿哌沙班目前在国内仅批准用于髋关节置换术后DVT预防，故推荐MM相关VTE高危患者采用预防剂量的利伐沙班10 mg/d，极高危患者可采用治疗剂量利伐沙班（20 mg/d）进行VTE预防[31]。
使用任何VTE预防药物都伴有出血风险，出血风险的评估应伴随整个血栓预防过程，MM患者出血风险的评估可参考表6[40]。当患者存在大出血或活动性出血等药物预防禁忌时，可考虑选用机械预防手段（如逐级加压弹力袜或间歇性充气加压）。待出血风险降低至可接受药物或消除时，若仍存在VTE的风险因素，可停止机械预防转为药物预防[41]。由于治疗药物的选择可以显著改变MM相关VTE的风险，对于高出血风险或有相关禁忌无法使用药物预防的患者，推荐首选硼替佐米、伊沙佐米及达雷妥尤单抗等无明显促血栓风险的药物组合，尽量避免IMiD、多药化疗及大剂量糖皮质激素为主的药物组合，以防止高VTE风险和高出血风险并存的临床困境。
多发性骨髓瘤（MM）出血风险评估
多发性骨髓瘤（MM）出血风险评估
| 风险因素 | 积分 |
|---|---|
| 活动性消化道溃疡 | 4.5 |
| 3个月内出血史 | 4 |
| 血小板计数<50×109/L | 4 |
| 年龄≥85岁 | 3.5 |
| 肝功能不全（凝血酶原时间国际标准化比值>1.5） | 2.5 |
| 重度肾功能不全（肾小球滤过率<30 ml/min/1.73 m2） | 2.5 |
| 入住重症监护病房（ICU） | 2.5 |
| 中心静脉置管 | 2 |
| 风湿性疾病 | 2 |
| 活动性肿瘤 | 2 |
| 年龄40~84岁 | 1.5 |
| 男性 | 1 |
| 中度肾功能不全（肾小球滤过率30~59 ml/min/1.73 m2） | 1 |
注：<7分为低风险组，≥7分为高风险组
MM患者常因疾病本身或治疗药物的不良反应出现肾功能不全、血小板减少。肾功能不全时使用阿司匹林可能加重肾脏病变，应慎用，可选择予以华法林治疗，并根据INR 2.0~3.0进行剂量调整。对于严重肾功能损伤（肾小球滤过率<30 ml/min/1.73m2）的患者，使用LMWH进行VTE预防时应考虑减量，有条件时进行抗Xa活性监测[42]，不推荐使用利伐沙班。血小板计数>50×109/L的患者，因血小板减少导致的出血风险相对较低，若无出凝血指标异常或活动性出血，药物预防通常无需调整剂量。血小板计数<50×109/L的患者，目前安全性数据有限，建议综合评估出血和VTE的风险后给予个体化治疗。
对于长期使用IMiD、多药化疗、糖皮质激素等联合治疗的患者，建议持续VTE药物预防。与MM疾病本身及治疗无关的高危因素（如房颤、人工机械瓣膜置换术）持续存在时，应继续按照相关疾病的管理原则决定抗凝药物的使用。VTE的风险在开始治疗后6个月内最高[6,7]，6个月后，可综合原发病的治疗效果及治疗方案的改变进行调整。
无其他独立相关危险因素如房颤、人工机械瓣膜置换术以及其他个体因素（表1）时，MM原发病获得完全缓解（CR）或严格意义的完全缓解（sCR）的患者，巩固或维持治疗阶段若无IMiD及糖皮质激素使用，可停止VTE药物预防；MM原发病获得CR或sCR、巩固治疗阶段方案为IMiD联合糖皮质激素或化疗的患者，应继续VTE药物预防；MM原发病获得CR或sCR、维持治疗阶段单用IMiD的患者，可考虑停止VTE药物预防[6, 12]；MM原发病复发时，参考初治患者进行VTE药物预防。
推荐参考肿瘤相关VTE的处理。
存在抗凝禁忌证的近端DVT或PE可考虑置入静脉滤器[43]。
无抗凝禁忌证的MM相关VTE应尽快启动抗凝治疗，可综合患者的并发症、个人意愿及药物安全性选择DOAC、LMWH或华法林。若采用利伐沙班，建议初始剂量15 mg每日2次，持续3周后改为20 mg/d[44]。若采用LMWH，依诺肝素可予1 mg/kg每日2次，持续1个月后改为1.5 mg·kg-1·d-1[45]；达肝素200 U·kg-1·d-1，1个月后改为150 U·kg-1·d-1[46]。若采用华法林，一般先应用LMWH至少5 d（依诺肝素1 mg/kg每日2次或达肝素200 U·kg-1·d-1[47，48]），至INR≥2.0再过渡到华法林单药，根据INR 2.0~3.0进行剂量调整。
抗凝治疗的疗程至少3~6个月。MM处于活动期时可综合评估血栓复发和出血风险后给予超过6个月的抗凝治疗。MM相关VTE复发的患者需要考虑长期抗凝治疗。
对伴有血流动力学异常的PE或大面积的DVT伴严重症状性肿胀或危及下肢的缺血患者，需同时启动导管或手术取栓或溶栓治疗以减少远期并发症[49]。常用的溶栓药物包括链激酶、尿激酶和新型重组组织型纤溶酶原激活剂（如阿替普酶）。
目前尚无研究探讨MM相关VTE发生后是否需要停用MM药物治疗，考虑到IMiD等MM治疗药物的促血栓风险，因此建议进行MM相关VTE抗凝治疗的同时谨慎使用或减量使用IMiD、蒽环类为主的多药化疗及大剂量糖皮质激素为主的药物组合，或考虑替换为硼替佐米、伊沙佐米、达雷妥尤单抗等无明显促血栓风险的药物组合。
（执笔：孙春艳、张波）
参与指南讨论的专家（按姓氏拼音排列）：蔡真（浙江大学医学院附属第一医院）；陈文明（首都医科大学附属北京朝阳医院）；程韵枫（复旦大学附属中山医院）；韩悦（苏州大学附属第一医院）；侯健（上海交通大学医学院附属仁济医院）；侯明（山东大学齐鲁医院）；侯宇（山东大学齐鲁医院）；胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；黄瑞滨（南昌大学第一附属医院）；黄晓军（北京大学人民医院）；李剑（中国医学科学院北京协和医院）；李娟（中山大学附属第一医院）；路瑾（北京大学人民医院）；梅恒（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；孙春艳（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；唐亮（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；吴德沛（苏州大学附属第一医院）；杨林花（山西医科大学第二医院）；张波（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；张磊（中国医学科学院血液病医院）；赵永强（中国医学科学院北京协和医院）；周虎（河南省肿瘤医院/郑州大学附属肿瘤医院）；周荣富（南京鼓楼医院/南京大学医学院附属鼓楼医院）；周泽平（昆明医科大学第二附属医院）；朱铁楠（中国医学科学院北京协和医院）
