评价血必净注射液对重症新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）患者肺炎严重指数（PSI）的改善作用及对预后的影响。
采用多中心前瞻性队列研究设计，连续纳入2020年1月至3月国内15个省市28家新冠肺炎定点医院重症监护病房（ICU）收治的成人新冠肺炎患者作为研究对象。所有患者均按照国家卫生健康委员会发布的新冠肺炎诊疗方案进行常规治疗。根据是否接受血必净注射液治疗分为血必净组和常规治疗组。常规治疗组给予抗病毒、呼吸支持、循环支持、对症治疗等常规医疗护理措施；血必净组则在常规治疗基础上，于患者入ICU后12 h内开始使用血必净注射液，每次100 mL，每天2次，疗程不少于1 d。观察两组患者入组后第8天PSI风险评级改善率及28 d临床结局。
连续筛选276例成人新冠肺炎患者，对其中符合PSI风险评级Ⅲ～Ⅴ级的144例重症患者数据进行分析，常规治疗组和血必净组各72例。常规治疗组与血必净组患者平均年龄分别为（65.7±7.9）岁和（63.5±10.9）岁，男性分别占75.0%（54/72）和70.8%（51/72）；两组一般情况、基础疾病、PSI风险评级和评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）、氧合指数（PaO2/FiO2）、呼吸支持方式等基线资料差异均无统计学意义。与常规治疗组比较，血必净组患者入组后第8天PSI风险评级改善率显著提高〔56.9%（41/72）比20.8%（15/72），组间差值及95%可信区间（95%CI）为36.1%（21.3%～50.9%），P<0.01〕，PSI评分、SOFA评分和PaO2/FiO2均明显改善〔PSI评分（分）：83.7±34.8比108.2±25.6，组间差值（95%CI）为-24.5（-34.9～-14.1）；SOFA评分：2.0（1.0，4.0）比7.0（4.0，10.0），组间差值（95%CI）为-3.5（-5.0～-2.0）；PaO2/FiO2（mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）：289.4±111.6比188.5±98.1，组间差值（95%CI）为100.9（65.3～136.5）；均P<0.01〕。血必净组患者28 d出院率较常规治疗组提高了44.5% 〔66.7%（48/72）比22.2%（16/72），P<0.01〕，28 d生存率较常规治疗组提高了9.8% 〔91.7%（66/72）比81.9%（59/72），P<0.01〕。两组治疗期间抗病毒药、抗菌药物、抗凝药和血管活性药物合并用药情况比较差异均无统计学意义。血必净组与常规治疗组不良事件发生率比较差异无统计学意义〔41.7%（30/72）比43.1%（31/72），P>0.05〕，且无严重不良事件和血必净不良反应报告。
常规治疗联合血必净注射液能够明显改善重症新冠肺炎患者的PSI风险评级和临床预后，且未增加药物安全风险。
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新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）是由新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）感染导致的急性流行性呼吸系统传染病，世界卫生组织已将该病毒引发的疾病正式命名为"COVID-19"[1]。新冠肺炎发病初期以发热、干咳、乏力等为主要表现[2]，部分患者因发生"细胞因子风暴"[3]而出现呼吸困难和低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、多器官功能障碍等，有基础病史的患者病情进展更迅速，病死率更高[4]。目前尚无针对新冠肺炎的特效治疗药物。国家卫生健康委员会发布的第四版至第七版新冠肺炎诊疗方案根据临床表现将新冠肺炎分为轻型、普通型、重型和危重型[5,6,7,8]。重型和危重型的主要治疗目标是挽救患者生命，在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持[8]。
血必净注射液（血必净）由红花、赤芍、川芎、丹参和当归5味中药组成，主要成分为羟基红花黄色素A、氧化芍药苷、当归川芎内酯Ⅰ及芍药苷等[9]，具有抗炎、抗凝和调节免疫等多种药理作用[10]，适用于由于感染诱发的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）以及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。血必净是中西医结合治疗重症疾病的代表药物，因其广泛的基础研究、临床研究证据及确切的临床疗效，得到了广大重症领域专家的认可和推荐[11]。为了紧急应对新冠肺炎疫情，采取中西药并用策略，尽快筛选临床应用广泛、安全性较好、有扎实研究基础的已上市中药制剂与常规治疗联合使用，可能有较好的救治效果。在新冠肺炎疫情初期开展血必净治疗新冠肺炎的临床研究，为中医药治疗新冠肺炎提供循证医学证据，具有战略意义。本研究采用多中心前瞻性队列研究方法，评价血必净对重症（重型/危重型）新冠肺炎患者肺炎严重指数（pneumonia severity index，PSI）的改善作用及对预后的影响。
采用多中心前瞻性队列研究设计，连续筛选2020年1月至3月国内15个省市28家新冠肺炎定点医院重症监护病房（intensive care unit，ICU）的成人新冠肺炎患者作为研究对象。
①经病原学检测确诊为新冠肺炎；②年龄≥18岁；③ PSI风险评级Ⅲ～Ⅴ级或氧合指数（PaO2/FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；④需入住ICU治疗。研究方案设计借鉴了"血必净治疗重症社区获得性肺炎随机对照试验"[12]的经验以及2019年美国胸科学会和传染病学会发布的成人社区获得性肺炎诊疗指南，并根据新冠肺炎的疾病特征和血必净的疗效特点，将符合纳入标准的患者定义为重症新冠肺炎。
①入ICU前已使用血必净治疗；②已参与其他新冠肺炎临床试验；③患者或其法定代理人拒绝收集研究数据。
本研究经广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准（审批号：2020-16），所有纳入病例的医院均获得该院伦理委员会批准，所获取的研究数据均得到患者或其法定代理人的知情同意。本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR 2000029381）。
由主管医生根据患者病情需要和临床经验决定是否使用血必净治疗。接受血必净治疗的患者纳入血必净组，未接受血必净治疗的患者纳入常规治疗组。
所有患者均按照新冠肺炎国家诊疗方案进行常规治疗，包括抗病毒、呼吸支持、循环支持、对症治疗以及主管医生认为适当的其他医疗护理措施。血必净组在患者入ICU后12 h内开始使用血必净，每次100 mL，每天2次，疗程不少于1 d。
使用成都赛美斯（CIMS）V5.0.1电子CRF项目数据管理系统进行数据收集与管理。所有参与病例收集的医院均安排研究者完成数据录入。
①病例入组当天，记录年龄、性别、现病史、基础疾病、生命体征、PSI风险评级和评分、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、PaO2/FiO2、呼吸支持方式和实验室检查等基线资料；病例入组后第8天，记录生命体征、PSI风险评级和评分、SOFA评分、PaO2/FiO2和实验室检查等数据；病例入组后第28天，随访出院和生存情况。②主要观察指标：入组后第8天PSI风险评级改善情况，按以下3级评价：显效为风险评级降低2个等级；有效为风险评级降低1个等级；无效为风险评级无改变或恶化。PSI风险评级改善率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。③次要观察指标：入组后第8天PSI评分、SOFA评分和PaO2/FiO2；入组后第28天比较治疗期间合并用药，评价出院率和生存率。④安全性评价指标：生命体征、血氧饱和度、血尿常规、肝肾功能、粪隐血、凝血功能、心电图等指标的异常情况及不良事件。
用SAS 9.4和R 4.05软件分析数据。定量指标呈正态分布以均数±标准差（
±s）描述，呈非正态分布以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕描述，采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验；分类指标以例数及百分比描述，采用χ2检验或Fisher精确检验。对主要观察指标缺失值进行最差值填补，次要观察指标缺失值不予填补。以年龄和基线PSI评分为协变量进行倾向评分匹配。所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
观察期间共筛选了276例患者，全部完成28 d临床结局随访，使用与未使用血必净治疗者分别为165例和111例；将其中PSI风险评级Ⅲ～Ⅴ级的144例重症病例纳入统计分析，常规治疗组和血必净组各72例。两组年龄、性别、基础疾病、生命体征、PSI风险评级和评分、SOFA评分、PaO2/FiO2、呼吸支持方式等基线资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05；表1）。
重症新型冠状病毒肺炎患者基线资料在是否使用血必净注射液两组间的比较
重症新型冠状病毒肺炎患者基线资料在是否使用血必净注射液两组间的比较
| 指标 | 全体（n＝144） | 常规治疗组（n＝72） | 血必净组（n＝72） | t /χ2值 | P值 | 指标 | 全体（n＝144） | 常规治疗组（n＝72） | 血必净组（n＝72） | t /χ2值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
年龄（岁， ±s） | 64.6±9.5 | 65.7±7.9 | 63.5±10.9 | 1.940 | 0.166 | PSI评分（分， ±s） | 97.2±23.5 | 99.1±23.2 | 95.2±23.9 | 1.010 | 0.316 | ||
| 性别〔例（%）〕 | 0.320 | 0.574 | SOFA评分（分， ±s） | 5.3±3.0 | 5.4±2.6 | 5.2±3.3 | 0.150 | 0.697 | |||||
| 男性 | 105（72.9） | 54（75.0） | 51（70.8） | PaO2/FiO2（mmHg， ±s） | 170.6±87.7 | 162.7±86.2 | 178.6±89.0 | 1.190 | 0.278 | ||||
| 女性 | 39（27.1） | 18（25.0） | 21（29.2） | ||||||||||
| 基础疾病〔例（%）〕 | 99（68.8） | 51（70.8） | 48（66.7） | 0.290 | 0.590 | 生命体征（ ±s） | |||||||
| 高血压 | 70（48.6） | 39（54.2） | 31（43.1） | 体温（℃） | 37.3±1.0 | 37.3±1.0 | 37.3±1.0 | 0.000 | 0.948 | ||||
| 糖尿病 | 35（24.3） | 13（18.1） | 22（30.6） | 呼吸频率（次/min） | 24.0±5.9 | 24.1±5.4 | 24.0±6.5 | 0.020 | 0.900 | ||||
| 冠心病 | 22（15.3） | 14（19.4） | 8（11.1） | 心率（次/min） | 87.5±16.6 | 89.8±15.2 | 85.3±17.7 | 2.790 | 0.097 | ||||
| 充血性心力衰竭 | 5（ 3.5） | 2（ 2.8） | 3（ 4.2） | 收缩压（mmHg） | 129.9±18.8 | 132.4±19.1 | 127.4±18.2 | 2.590 | 0.110 | ||||
| 脑血管疾病 | 6（ 4.2） | 3（ 4.2） | 3（ 4.2） | 舒张压（mmHg） | 77.3±12.5 | 78.3±12.3 | 76.3±12.8 | 0.920 | 0.340 | ||||
| 肾脏疾病 | 7（ 4.9） | 3（ 4.2） | 4（ 5.6） | 24 h尿量（mL） | 1 853.0±849.7 | 1 719.0±846.4 | 1 921.0±850.6 | 1.120 | 0.293 | ||||
| 肝脏疾病 | 4（ 2.8） | 0（ 0 ） | 4（ 5.6） | 呼吸支持方式 〔例（%）〕 | |||||||||
| 肿瘤 | 4（ 2.8） | 1（ 1.4） | 3（ 4.2） | ||||||||||
| PSI风险评级 〔例（%）〕 | 0.780 | 0.677 | 鼻/面罩 | 76（52.8） | 33（45.8） | 43（59.7） | 2.790 | 0.095 | |||||
| 高流量 | 41（28.5） | 23（31.9） | 18（25.0） | 0.850 | 0.355 | ||||||||
| Ⅲ级 | 73（50.7） | 34（47.2） | 39（54.2） | 无创机械通气 | 36（25.0） | 19（26.4） | 17（23.6） | 0.150 | 0.700 | ||||
| Ⅳ级 | 57（39.6） | 31（43.1） | 26（36.1） | 有创机械通气 | 49（34.0） | 25（34.7） | 24（33.3） | 0.030 | 0.860 | ||||
| Ⅴ级 | 14（ 9.7） | 7（ 9.7） | 7（ 9.7） | ||||||||||
注：PSI为肺炎严重指数，SOFA为序贯器官衰竭评分，PaO2/FiO2为氧合指数；1 mmHg＝0.133 kPa
重症新型冠状病毒肺炎患者主要观察指标和次要观察指标在是否使用血必净注射液两组间的比较
重症新型冠状病毒肺炎患者主要观察指标和次要观察指标在是否使用血必净注射液两组间的比较
| 指标 | 常规治疗组（n＝72） | 血必净组（n＝72） | 组间差值（95%CI） | χ2 / t值 | P值 | 指标 | 常规治疗组（n＝72） | 血必净组（n＝72） | 组间差值（95%CI） | Z / t /χ2值 | P值 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 主要观察指标 | 第8天SOFA评分〔分，M（QL，QU）〕 | 7.0（4.0，10.0） | 2.0（1.0，4.0） | -3.5 （-5.0～-2.0） | 5.940 | <0.001 | |||||||||
| 第8天PSI风险评级 | |||||||||||||||
| 改善率〔%（例/例）〕 | 第8天PaO2/FiO2（mmHg， ±s） | 188.5±98.1 | 289.4±111.6 | 100.9 （65.3～136.5） | 31.470 | <0.001 | |||||||||
| 不填补 | 19.7（14/71） | 64.1（41/64） | 44.3（29.4～59.3） | 27.420 | <0.001 | ||||||||||
| 最差值填补 | 20.8（15/72） | 56.9（41/72） | 36.1（21.3～50.9） | 19.750 | <0.001 | 合并用药〔例（%）〕 | |||||||||
| 倾向评分匹配 | 20.3（12/59） | 59.3（32/54） | 38.9（22.3～55.6） | 17.960 | <0.001 | 抗病毒药 | 71（98.6） | 70（97.2） | -1.4（-6.1～3.3） | Fisher精确检验 | >0.999 | ||||
| 次要观察指标 | 抗菌药物 | 45（62.5） | 43（59.7） | -2.8（-18.7～13.2） | 0.120 | 0.732 | |||||||||
第8天PSI评分（分， ±s） | 108.2±25.6 | 83.7±34.8 | -24.5（-34.9～-14.1） | 21.630 | <0.001 | 抗凝药 | 28（38.9） | 21（29.2） | -9.7（-25.1～5.7） | 1.520 | 0.218 | ||||
| 28 d临床结局〔例（%）〕 | 28.820 | <0.001 | 血管活性药物 | 12（16.7） | 16（22.2） | 5.6（-7.3～18.5） | 0.710 | 0.399 | |||||||
| 生存 | 59（81.9） | 66（91.7） | 激素 | 14（19.4） | 2（ 2.8） | 16.7（-26.6～-6.8） | 10.120 | 0.002 | |||||||
| 出院 | 16（22.2） | 48（66.7） | |||||||||||||
| 仍住院 | 43（59.7） | 18（25.0） | |||||||||||||
| 死亡 | 13（18.1） | 6（ 8.3） | |||||||||||||
注：PSI为肺炎严重指数，SOFA为序贯器官衰竭评分，PaO2/FiO2为氧合指数；最差值填补代表缺失的数据在血必净组被视为无效，在常规治疗组被视为有效；以年龄和基线PSI评分为协变量进行倾向评分匹配；1 mmHg＝0.133 kPa；空白代表无此项
入组后第8天，血必净组PSI风险评级改善率较常规治疗组显著提高（P<0.01）。
入组后第8天，与常规治疗组比较，血必净组PSI评分、SOFA评分均明显降低，PaO2/FiO2明显提高，差异均有统计学意义（均P<0.01）。两组治疗期间抗病毒药、抗菌药物、抗凝药和血管活性药物合并用药情况比较差异均无统计学意义。与常规治疗组比较，血必净组28 d出院率和生存率分别提高了44.5%、9.8%（均P<0.01）。
血必净组与常规治疗组不良事件发生率差异无统计学意义〔41.7%（30/72）比43.1%（31/72），P＝0.866〕。不良事件主要为发热（9.0%）、总胆红素升高（7.6%）、白细胞升高（6.9%）、D-二聚体升高（4.2%）、呼吸困难（4.2%）；未收到严重不良事件和血必净不良反应报告。
新冠肺炎可诱发SIRS和MODS，急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、急性心脏损伤和心力衰竭是其常见的并发症[13]。在缺乏有效治疗方法的情况下，采用"中西医并重、中西药并用"策略探索有效治疗方法，对于改善重症新冠肺炎患者病情及预后具有重要的科学价值和社会意义[14]。
在本次评价治疗重症新冠肺炎药物疗效和安全性的临床研究中，47.2%的患者使用血必净治疗6 d（平均7.3 d），与"血必净治疗重症社区获得性肺炎随机对照试验"[12]中血必净的疗程基本一致。接受血必净治疗患者的PSI风险评级改善率较常规治疗组提高了36.1%，28 d出院率和生存率分别提高了44.5%、9.8%，与病情严重程度密切相关的PSI评分、SOFA评分和PaO2/FiO2等均得到明显改善，并降低了治疗期间使用糖皮质激素患者的比例。
现代药理学研究证实，血必净具有拮抗内毒素、抑制炎症反应、改善免疫功能、调节凝血平衡、保护组织器官等作用[11]。抗2019-nCoV体外实验显示，血必净可显著抑制2019-nCoV复制，并显著减少非洲绿猴肾上皮细胞（Vero E6细胞）中多种炎性因子释放，其作用效果呈剂量依赖性[9]。2019年发表的"血必净治疗重症社区获得性肺炎随机对照试验"显示，常规治疗联合血必净可降低患者病死率，明显提高PSI风险评级改善率[12]。这些研究结果为血必净治疗重症新冠肺炎提供了理论与实践依据。
本研究存在以下局限性：首先，未采用随机对照试验方法。在新冠肺炎疫情初期大量重症患者需要紧急救治的医疗背景下，难以高效实现科学严谨的安慰剂随机对照试验。其次，随着国内疫情的快速控制，未能收集到足够的合格病例。来自不同医院的病例存在一定的异质性，因此统计分析可能会受到某些潜在混杂因素干扰，使研究结果发生偏倚。尽管存在这些局限，但在新冠肺炎疫情初期，作为第一项在真实世界中治疗重症新冠肺炎的药物临床研究，是非常有益的探索。虽然病原体不同，但本研究结果与血必净治疗其他重症疾病的临床试验结论基本一致，提示血必净主要是针对重症疾病的病理过程发挥干预作用。
综上所述，常规治疗联合血必净能够显著改善重症新冠肺炎患者的病情和临床预后，且未增加药物安全风险。表明血必净是治疗重症新冠肺炎的安全有效药物。
"新型冠状病毒感染的肺炎疫情应急项目"研究协作组成员：刘学松、关伟杰、黎毅敏、刘晓青、黄勇波、桑岭、钟南山（广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，呼吸疾病国家重点实验室）；宋元林（复旦大学附属中山医院呼吸与危重病医学科）；邱海波（东南大学附属中大医院重症医学科）；杜斌（中国医学科学院北京协和医院内科ICU）；曹照龙（北京大学人民医院呼吸与危重病医学科）；林艳荣（南宁市第四人民医院重症医学科）；徐锋（沧州市人民医院呼吸与危重病医学科）；许飞（南昌大学第一附属医院呼吸内科）；周志国（长沙市第一医院呼吸内科）；叶纪录（泰州市人民医院重症医学科）；邓西龙（广州市第八人民医院重症医学科）；莫晓能（广州市第八人民医院呼吸科）；周立新（佛山市第一人民医院重症医学科）；林峰（海南省人民医院感染科）；蔡立华（东莞市人民医院重症医学科）；李飞宇（西安市第八医院重症医学科）；洪仲思（中山大学附属第五医院感染病防治中心）；邢丽华（郑州大学第一附属医院呼吸与危重病医学科）；吴铁军（聊城市人民医院重症医学科）；杨跃杰（郑州市第六人民医院重症医学科）；刘丽（宿州市立医院重症医学科）；彭虹（贵州省人民医院感染科）；陈丽（川北医学院附属医院重症医学科）；陈虹（成都市公共卫生临床医疗中心重症医学科）；李景钊（许昌市中心医院呼吸内科）；王运（驻马店市中心医院呼吸内科）；罗红（中南大学湘雅二医院呼吸与危重病医学科）；王磊（湛江中心人民医院内科ICU）；王林华（南通大学附属医院重症医学科）；荆春明（平度市人民医院感染科）；刘岩、张弛、商洪才（北京中医药大学中医内科学教育部重点实验室）
中国临床试验注册中心，ChiCTR 2000029381
Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR 2000029381
所有作者均声明不存在利益冲突
