结直肠癌在我国发病率逐年升高，严重威胁人们生命健康，造成了沉重的社会经济负担。众多国家的实践经验表明，采取有效的结直肠癌筛查策略能够降低结直肠癌的疾病负担，然而我国人群结直肠癌筛查项目覆盖尚不广泛，方法不统一，有待形成完善的国家结直肠癌筛查体系。本文结合国内外最新指南、共识，阐述国内外结直肠癌筛查的研究现状，探讨常用的结直肠癌筛查方法，并对我国结直肠癌筛查的发展提出了展望，以期未来能够建立具有我国特色的结直肠癌筛查策略。
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根据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年结直肠癌在全球新发病例排名第三、死亡病例排名第二。如何有效降低我国结直肠癌疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。然而我国民众对肠癌筛查的认知不足，2019年我国建议接受结直肠癌筛查的人口渗透率为16.4%，远低于美国的60.1%。因此，国家出台了一系列政策推广结直肠癌早筛，助力结直肠癌行业发展。2021-04-15，首个"中国癌症早筛日"启动，结直肠癌早筛率先进入发展新阶段。本期"述评""结直肠癌筛查专题研究"栏目聚焦结直肠癌筛查进展，分析国内外结直肠癌筛查共识，探索结直肠癌筛查新工具，旨在为临床实践提供参考并提高民众早筛意识，远离癌症。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，估计2020年全球CRC年龄标化发病率为19.5/10万，死亡率为9.0/10万[1]。CRC在发达国家发病率较高，美国近5年CRC年龄标化发病率约为38.7/10万，死亡率为13.9/10万[2]。在我国，随着人们生活水平的提高与饮食结构的改变，CRC发病率逐年上升。国家癌症中心统计数据显示，2015年我国CRC新发38.8万例，死亡18.7万例[3]。根据2020年Globocan的最新估算数据，CRC已成为我国发病率排名第二的恶性肿瘤，估计年龄标化发病率为23.9/10万，死亡率为12.0/10万[1]。CRC的预后与诊断时的疾病分期密切相关。美国国家癌症研究所的SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）数据库显示，局限期CRC的5年生存率可达90.6%，而转移性CRC的5年生存率仅为14.7%[4]。
多数散发性CRC由癌前病变缓慢进展而来，一般认为需要5~10年时间。这种生物学行为决定了CRC是为数不多的能够通过人群筛查有效检出并治疗从而改善疾病预后的恶性肿瘤之一。已有许多高级别循证医学证据表明，以便隐血试验（FOBT）、内镜等方式对CRC进行筛查有助于降低CRC特异性死亡率[5，6，7，8，9]。
我国CRC筛查工作始于20世纪70年代，但受限于国家经济发展水平，迄今为止尚未建立稳定、持续开展的全国CRC筛查计划。CRC筛查不仅使参与筛查的个人获益，也能够减轻国家的疾病负担。现有研究能提供的卫生经济学证据等级尚且不高，但已提示在我国人群中开展CRC筛查是经济、有效的，然而最优的初筛技术尚无统一结论[10]。2019年，《健康中国行动（2019—2030年）》提出"各地根据本地区癌症流行状况，创造条件普遍开展癌症机会性筛查"[11]。随着我国经济发展与人们健康意识提高，精准制定CRC筛查策略，在全国城乡范围内普遍开展CRC筛查，最终有效达到CRC的早诊早治，势必是未来的发展方向。本文旨在阐释CRC筛查过程中的一些核心问题，为全国性CRC筛查策略的制定、推广与实施提供参考。
CRC最为廉价、普及的筛查策略是基于FOBT，包括化学法（guaiac FOBT，gFOBT）和免疫法（fecal immunochemical test，FIT）。gFOBT筛查肿瘤及进展期腺瘤的灵敏度较低，易受饮食成分影响，假阳性率与假阴性率较高，而且在人群筛查中的参与率不如FIT高[12，13]，近年来已逐步被FIT替代[14]。FIT是目前被多个指南推荐的CRC筛查方法，研究发现其可以降低52%的CRC死亡率[15]。FIT分为定量、定性检测，定量检测已在发达国家广泛开展，其结果经由高质量的自动化分析得出，利于进行质量控制，阳性阈值可以根据内镜资源及临床检测需求适当调整，且便于纳入多变量风险分层模型，因而更适用于有组织的基于人群的筛查项目[16]。近年来，多靶点粪便FIT-DNA检测已被国外批准用于CRC筛查，其检测CRC的灵敏度高于FIT（92.3%与73.8%），但特异度较低（86.6%与94.9%）；检测癌前病变的灵敏度也高于FIT（42.4%与23.8%）[17]。然而，该检测方法的成本相对较高，且其对于降低CRC死亡率的益处尚不明确。国内已有此类产品上市，相关临床研究尚在进行之中[18]。
结肠镜检查是诊断CRC的金标准，在早期诊疗癌前病变中起到了不可替代的作用，系统评价结果表明，相较于不进行筛查，进行结肠镜检查可以降低56%的发病风险与57%的死亡风险[15]。但结肠镜检查作为一项有创检查，成本高，所需准备较为烦琐，且具有一定穿孔（3.1/10 000）与大出血（14.6/10 000）的风险[9]，患者依从性较差。软式乙状结肠镜检查同样能够降低21%的发病风险与26%的死亡风险，尤其是对于远端结肠疾病患者而言[19]，其优势在于所需肠道准备较简便，操作相对快捷，技术要求与并发症发生率均更低，患者依从性更好。但其无法对近端结肠进行检查，现阶段在我国开展得并不广泛。
CT结肠成像对降低CRC发病率与死亡率的意义尚无一致结论。完成高质量的CT结肠成像仍然需要进行肠道准备，同时CT检查会带来电离辐射，可能对肿瘤发生带来额外的不良影响。
此外，胶囊内镜、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）、Septin9基因甲基化等循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）标志物、血液及粪便的RNA与蛋白标志物、粪便菌群标志物、尿液标志物检查等筛查方法尚处于研究阶段，其灵敏度、特异度以及对降低CRC发病率及死亡率的效用尚不明确，暂不能投入临床应用。
1980年以来，美国结肠癌发病率与死亡率连续下降，这与其1980—2000年生活方式的变化与筛查计划的推广、2000年以来结肠镜检查的普及有关[2]。根据美国疾病预防控制中心公布的数据，2018年美国50~75岁的人群中约68.8%参与了CRC的筛查计划，包括10年内曾接受过结肠镜检查，5年内曾接受乙状结肠镜检查，或1年内曾接受FOBT[20]。英国2015年的数据显示，在全国的不同地区，50.0%~57.9%的需要接受CRC筛查的患者在过去2.5年内实际接受了筛查[21]。2012年，加拿大50~74岁人群中55.2%接受了不同形式的CRC筛查，在接受了CRC筛查的人群中30.1%进行了FOBT，37.2%进行了内镜检查[22]。2018年，澳大利亚的50~74岁人群中约有42%接受了CRC筛查[23]。日本厚生劳动省公布的数据显示，2019年日本47.8%的男性与40.9%的女性接受了CRC筛查[24]。韩国2018年统计数据显示，CRC的终身筛查率，即一生中曾接受过至少1次CRC筛查的人口约占77%；在50岁以上人群中，58.4%曾在5年内接受过结肠镜或气钡双重对比灌肠检查，或在1年内接受过FOBT[25]。我国台湾地区2014—2015年统计数据显示，50~69岁人群中2年内参与CRC筛检的比率为42.0%[26]。
全球许多国家、地区和机构相继制定了CRC筛查指南及规范，确定了CRC筛查的起止年龄及方式。然而，各国经济发展水平及医疗资源分配不同，各指南的筛查策略具有较为明显的差异。本文选取新近颁布的、基于循证医学证据的高质量指南[27，28]进行简要介绍，以资参考。
2021年，USPSTF时隔5年后更新了其于2016年制定的CRC筛查指南[29]，指出具有平均风险（无CRC、腺瘤性息肉、炎症性肠病病史，无家族史）的45~75岁无症状人群应当参加CRC筛查；76~85岁人群是否参与筛查，应当根据其健康状况、此前是否参加过筛查及个人意愿决定；此前未筛查过的人群此时参加更可能从中获益；86岁以上不建议参加筛查。可选择的筛查项目包括：（1）每年进行1次高敏gFOBT；（2）每年进行1次FIT；（3）每1~3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA；（4）每10年进行1次结肠镜检查；（5）每5年进行1次CT结肠成像；（6）每5年进行1次软式乙状结肠镜检查；（7）每10年进行1次软式乙状结肠镜检查+每年进行1次FIT。该指南并未指出单一的首选筛查措施，而是提出多种可选的筛查方式，可根据患者个体情况选择，这有助于提高患者的依从性。类似地，鉴于我国城乡差异、地域差异巨大的现况，可以根据各地的经济发展水平因地制宜地选择筛查策略。
ACG于2021年更新了其2017年发布的筛查指南[30]。该指南强烈推荐对50~75岁平均风险人群进行CRC筛查，有条件推荐对45~49岁平均风险人群进行筛查，以降低晚期腺瘤、CRC的发生率和CRC的死亡率；而75岁以上人群则根据个体情况决定。筛查方式：每10年进行1次结肠镜检查或每年进行1次FIT为首选方式；不能接受首选方式者，可选择每5~10年进行1次乙状结肠镜检查，每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检查，每5年进行1次CT结肠成像，或每5年进行1次胶囊内镜检查。Septin9不被推荐用于CRC筛查。在多种筛查方式中，该指南提出了结肠镜检查与FIT是更为首选的方式；同时在可替代方式中将胶囊内镜作为一种选择。
该指南对于有家族史者提出了额外的有条件推荐意见。如果有1位一级亲属在60岁之前被诊断为CRC或进展期息肉，或有2位及以上一级亲属在任何年龄被诊断为CRC或进展期息肉，建议在40岁或亲属最低患病年龄的10年之前（取两者间更早者）选择结肠镜检查进行CRC筛查，此后每5年进行1次检查。如果有1位一级亲属60岁之后被诊断为CRC或进展期息肉，则建议在40岁或亲属最低患病年龄的10年之前开始筛查，随后恢复一般筛查程序。家族性CRC负担较重者（受影响亲属数量较多和/或年龄较轻），建议接受遗传评估。
化学预防方面，该指南有条件推荐50~69岁、未来10年心血管疾病风险≥10%、出血风险不高且愿意服用阿司匹林至少10年以降低CRC风险的个体服用低剂量阿司匹林；但同时指出，服用阿司匹林不能替代CRC筛查。
此外，该指南还对内镜操作进行了规范，要求所有参加CRC筛查的内镜医师盲肠到达率（CIR）>95%、腺瘤检出率（ADR）≥25%，退镜时间（WT）>6 min。
关于如何提高人群对CRC筛查的依从性，该指南也给出了推荐意见：采取有组织筛查而非机会性筛查；向患者提供引导及提醒，由临床医师（初级保健服务提供者或全科医师）进行学术干预，采用临床决策支持工具等。这些提高CRC筛查依从性的策略也为我国未来筛查系统的建设提供了良好的参考。
在NHMRC 2017年颁布的指南中[31]，建议50~74岁平均风险无症状人群每2年进行1次FIT，一旦结果为阳性，应尽快完善结肠镜检查。该指南还提出了一些其他提高筛查效果的策略，如在50~74岁每年进行FIT；在50岁进行1次结肠镜检查，随后每2年进行1次FIT检查；在55、65、75岁分别进行1次结肠镜检查；在50~74岁每2年进行1次FIT并对结果为阴性者在50岁或54、64、74岁进行软式乙状结肠镜检查等。该指南最终确定的筛查策略在澳大利亚国内目前条件下在获益、损害与成本-效益之间取得了最佳平衡。该指南还指出，对于一、二级亲属中有CRC家族史者，其每2年进行1次FIT的起始年龄应当根据患病亲属的数量与年龄不同程度地提前，此外，还需增加每5年1次的结肠镜检查。
CTFPHC 2016年发布的CRC筛查推荐意见[32]将CRC非高危者定义为不存在下列情况者：（1）CRC或息肉、炎症性肠病；（2）CRC的体征或症状；（3）1个或多个一级亲属CRC病史；（4）CRC相关遗传综合征。该指南强推荐60~74岁人群进行CRC筛查，对于50~59岁人群为弱推荐，75岁以上则不再推荐或依据个体情况推荐。具体筛查方式建议为每2年进行1次gFOBT或FIT，或每10年进行1次软式乙状结肠镜检查。考虑到结肠镜检查消耗的额外医疗资源与带来的并发症风险，不推荐直接将其作为筛查方式。
2020年，国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组制定了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》[15]，这是我国首部基于循证医学证据而非专家共识意见的CRC筛查指南，其证据检索纳入了本地的研究结果，更适合我国国情，更利于在我国的临床实践中对CRC筛查方案与早诊早治技术进行规范。该指南将不具有下列危险因素者定义为一般风险人群：（1）一级亲属有CRC病史；（2）本人有CRC/肠道腺瘤/8~10年长期不愈的炎症性肠病病史；（3）本人FOBT阳性。考虑到中国人群CRC发病率自40岁开始上升[33]，指南建议一般风险人群40岁起接受CRC风险评估。评估为中低风险者在50~75岁接受CRC筛查，评估为高风险者接受CRC的筛查年龄应提前至40岁。遗憾的是，囿于高级别循证医学证据的缺乏，该指南仅列举了散发性CRC的危险因素，汇总了常见的CRC风险评估模型，但未对高风险人群的评估标准做出明确的推荐。
对于筛查的方式及时间间隔，指南未提出明确的单一筛查路径，而是列举了多种方式以供选用：（1）每5~10年进行1次高质量结肠镜检查；（2）每年进行1次FIT检查；（3）每3~5年进行一次乙状结肠镜检查；（4）每5年进行1次结肠CT成像检查；（5）每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检测。
我国CRC筛查工作起步较早，1970年起，浙江大学在浙江省海宁市、浙江省嘉善县等CRC高发地区率先建立了肿瘤登记系统，开展CRC人群筛查工作，并创立了序贯CRC筛查模式[34]。此后，在我国南北方的城市、农村地区也陆续不同程度地开展了CRC筛查，然而始终以围绕特定研究或项目开展的区域性抽样普查为主，大多规模较小、周期较短。随着国家对肿瘤防治工作的进一步重视，2005年，在中央财政补助地方公共卫生专项资金支持下我国开展了癌症早诊早治项目，并将海宁市、嘉善县两地作为示范基地，进一步开展了CRC筛查，结果发现现阶段FOBT对CRC、进展期腺瘤、非进展期腺瘤的检出率已高于优化序贯CRC筛查模式和问卷调查[35]。2012年启动的"城市癌症早诊早治项目"是迄今为止国内覆盖范围最广的肿瘤筛查，至2017年为止覆盖全国18个省、市、自治区的38个城市，参与基线调查的40~74岁居民近268万；通过问卷调查及高危人群评估模型发现其中16.25%即42.7万人属于CRC高危人群，但CRC高危人群中仅17.25%接受了进一步的结肠镜检查[36]。有研究显示，受教育程度越高者、有CRC家族史者、既往FOBT阳性者或有息肉病史者更愿意接受结肠镜检查。这反映了我国居民多数防癌意识相对薄弱，参与CRC筛查的积极性偏低，依从性不尽如人意[37]。有研究表明，导致这种现象的原因是多方面的，主要包括：个人对CRC的认知不足，个人存在一定心理障碍，肠镜检查所需等待时间过长、准备烦琐、带来诸多不适，对基层医院医疗水平的不信任，以及经济原因等[38]。2019年，由国家消化系统疾病临床医学研究中心牵头，在《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南（2014年，北京）》的基础上制定了《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海）》[39]。该共识意见推荐在50~75岁患者中选用结直肠癌筛查高危因素量化问卷、伺机筛查风险问卷、亚太结直肠癌风险评分3种问卷，结合FIT、粪便DNA检测进行初筛，任一结果为阳性者建议接受结肠镜检查。该策略在我国具有一定应用历史，可能利于提高筛查参与率，浓缩高危人群，适用于我国医疗资源欠丰富地区。随着我国经济水平的发展与医疗体系的完善，该策略仍需更新的循证医学与卫生经济学证据进一步支持。
我国人口基数庞大，各地区发展不均衡，医疗卫生资源特别是基层医疗卫生资源绝对不足，对早诊早治CRC起到至关重要作用的内镜科医师更是严重短缺。为了提高我国CRC筛查的覆盖面及筛查效果，需要从3个战略层面上加强，即国家层面、社会层面和个人层面。由国家顶层设计入手，改善资源供给，全社会多个相关行业共同参与，循序渐进、逐步推广，提高个人的防癌意识，最终达到科学、规范、合理地提高CRC筛查率，降低CRC发病率与死亡率的目的[40]。
我国经济发展水平、CRC发病特点、医疗资源分布、地域差异、人口流动性、医疗保险支付方式等诸多社会特征与发达国家存在不同，全盘照搬国际指南显然不可取，制定出一套真正适合我国特点且能够落地实施的CRC筛查方案不可或缺。USPSTF指南与我国CRC早诊早治指南均提出多个可选的筛查方式，指出目前尚不能判断最佳或最符合卫生经济学效益的筛查策略，关键还是选择依从性好、能坚持完成的筛查策略。不同区域应当根据当地疾病流行情况及经济发展水平，因地制宜、循序渐进地选取CRC筛查方案，稳定持续地开展筛查工作；可以根据个人条件及个人意愿，精准化、个体化地选择最适宜的筛查方案。尤为重要的是，应当在该项工作开展的初期便建立统一数据平台进行数据登记，以利于在工作开展期间不断总结反馈，依据阶段性结果对筛查方案进行优化，最终逐步建立覆盖全国的CRC筛查网络。
提高群众对CRC及其筛查的认知是提高人群CRC筛查率的重要决定因素。许多处于筛查年龄的中老年居民，一方面对CRC筛查的意义缺乏了解，另一方面又受传统观念的影响"谈癌色变"，参与CRC筛查的积极性不高。应当立足于电视广播等传统权威媒体，借助手机网络等新媒体，发动邻里关系与家庭成员的纽带力量，将健康生活方式及CRC筛查宣传深入到街道、社区、家庭。宣传时，应注重提高居民对CRC的重视，了解CRC筛查的必要性及常见的筛查方式，旨在提高居民参与CRC筛查及肿瘤早诊早治的积极性；同时也应注意宣传方式，避免引起不必要的恐慌。
2021年ACG筛查指南指出，全科医生及初级卫生保健系统在促进居民参与CRC筛查中起到积极作用；在我国，这种积极作用更应具有多重意义。（1）在宣传上发挥作用。将CRC筛查宣传落实到社区，离不开初级卫生保健系统与街道办、居/村委会的协同工作；通过全科医师的作用，能够将对居民参与CRC筛查的邀请以电话、短信、邮件等多种方式落实到家庭与个人。（2）完善初级卫生保健系统与上级医院之间的转诊机制，使高危或初筛呈阳性的居民能够经由绿色通道接受肠镜等进一步检查，进而缩短等待时间，减轻经济负担，有助于提高居民参与筛查的积极性与依从性。（3）初级卫生保健系统还应当承担筛查数据的录入与管理工作，确保每例患者筛查工作均留存有效资料，以期获得基于本土的循证医学证据，用于从地区和国家层面调整、优化CRC筛查策略。
CRC筛查及早诊早治的卫生经济学优势已得到证明。CRC筛查不仅有利于患者个人，更有利于减轻国家医疗负担。因此，将CRC筛查项目逐步纳入医疗保险范畴，减免个人负担金额，或能够在不显著增加医疗总支出的前提下有效改善患者依从性。相关问题还需卫生政策与卫生经济学研究进一步探索。
目前CRC筛查的高级别循证医学证据主要来自发达国家，并不一定适用于我国。因此，应当积极开展基于来自我国临床实践数据的高质量临床研究，进一步确定筛查起止年龄，比对不同筛查方式的风险、获益及卫生经济学效益，最终制定出适合我国国情的CRC筛查策略，形成临床指南及标准化管理办法，并不断根据循证医学证据更新、优化筛查策略。
目前常用的筛查方法各有其局限性，例如FIT的灵敏度仍不尽如人意，而结肠镜检查作为一项有创检查，其可及性欠佳，准备烦琐，患者依从性较差，对内镜医师要求较高。因此新的可靠的早期诊断生物标志物的开发是近年来的研究热点，例如血液中的CTC、ctDNA、miRNA、LncRNA等RNA标志物；粪便FIT-DNA标志物、miRNA、肠道微生物组标志物，以及上述多种方式的联合使用等[41，42]。目前多靶点粪便DNA检测试剂盒已获批应用于结直肠癌筛查，而其他多种方法受限于其高昂成本、灵敏度及特异度低、高级别循证医学证据缺乏，仍未进入临床应用阶段。寻找到一种兼具高准确性与高性价比的无创筛查方式并在大规模临床实践中进行充分验证必然是未来我国相关领域的研究发展方向。
CRC筛查与防治不仅是一个医学问题，更是一个依托于政策支持、由社会各界共同参与解决的社会问题。我国政府高度重视民生，关注肿瘤防控工作，随着《健康中国行动（2019—2030年）》所提出的纲领逐步落地实施，我国的CRC筛查与防治工作必将由点到面、循序渐进、科学有效地逐步推广、落实，形成稳定、持续开展有组织的筛查方案，最终达到群众真正受惠、节约国家医疗卫生支出、提高公共卫生与临床医疗科研水平的目的。
本文无利益冲突。
2012年全国肿瘤登记中心报告中数据显示，结直肠癌发病率在我国恶性肿瘤中排名第三，死亡率排名第五。因此，加强结直肠癌筛查尤其是早期筛查具有重要意义。目前，国内已发布了多个关于结直肠癌筛查的专家共识、指南，如《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》《中国高发癌症早筛指南》等，对结直肠癌筛查给出了详细指引和充分说明，为相关研究提供了明确参考依据，也提供了良好的顶层认知架构。
但是，我国结直肠癌筛查研究和工作起步较晚，还缺乏基于国人健康数据的严谨证据和结论，在实施过程中也易受到筛查对象依从性、医疗技术水平、社会环境支持等多种因素的影响，所以在未来的研究和工作中还需在多个方面进一步努力并加强协调：首先，建议在顶层方面能够推动结直肠癌筛查进入国家民生健康的长远工作范畴，加强政策支持和资源分配，同时推进相关工作在社区、基层的落实，提升群众的了解和接受程度，并加强消化内镜学、病理学、检验学等专业人员的技术培训和交流，提升专业能力；其次，应加强基于国人健康数据的协同收集和整理分析，得出反映国人健康特征和科学规律的结果、结论，更精准地改善和提升我国结直肠癌筛查水平；再次，期待我国结直肠癌筛查专家共识、指南能够进一步充分融合国际先进理念、技术和国人健康特质，保持动态更新，为相关工作提供良好的规范指引。
在核心的筛查技术方面，应充分考虑依从性、经济性、操作性等，首先建议加强常规无创技术的革新和应用，提升其灵敏性和精确性；其次，优化消化内镜筛查的操作流程，规范病理标本的制作、分析和报告，提升金标准的可操作性；再次，加强各种新技术的融入与结合，如互联网和计算机智能辅助下的问卷筛查、危险分级评估、内镜检查、病理学分析等，以多种途径提升我国结直肠癌筛查研究和工作水平，更好地为民众健康服务。
