B7-H6分子是近年来发现的新型B7家族成员，可与自然杀伤（NK）细胞活化型受体NKp30特异性结合，介导NK细胞发挥肿瘤免疫杀伤作用。B7-H6在正常细胞表达中缺失，而在多种肿瘤细胞中表达上调。B7-H6分子的内在调控机制逐渐被揭示，B7-H6的靶向治疗在动物实验中获得了较好的效果，应用前景广阔。文章对B7-H6分子在恶性肿瘤中的最新进展进行综述。
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B7分子家族是在抗原提呈细胞（APC）表面发现的一类免疫球蛋白超家族，可与T细胞表面CD28家族分子结合产生共刺激信号（第二信号），增强或减弱APC与T细胞间MHC-TCR信号（第一信号）的活性，在T细胞活化中发挥重要作用。随后研究证实共刺激信号不仅限于T细胞，自然杀伤（NK）细胞同样存在[1]。肿瘤细胞表面存在B7分子的失衡，干扰B7-CD28免疫检查点，使其逃脱免疫监视[2]。随着CTLA-4抗体伊匹单抗（ipilimumab）在2011年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期恶性黑色素瘤，其他免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）抗体也逐步应用于临床，获得了不错的疗效[3]。近年来新的B7分子家族成员逐步被发现并成为研究热点，目前B7分子家族包括3组10个成员[4]，第1组：通过B7-1/B7-2/CD28/CTLA4和B7h/ICOS通路发挥作用的B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和B7-H2（ICOSLG，CD275）；第2组：通过PD-L1/PD-L2/PD-1通路发挥作用的B7-H1（PD-L1，CD274）及B7-DC（PD-L2，CD273）；第3组：新型共刺激分子：B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、B7-H6（NCR3LG1）和B7-H7（HHLA2）。文章就新型共刺激分子B7-H6在肿瘤中的研究进展进行综述。
2009年，Brandt等[5]在探索NK细胞受体NKp30的配体时，利用NKp30-Fc探针捕获蛋白，经质谱分析，确定了假定蛋白分子DKFZp686O24166。DKFZp686O24166相对分子质量为51×103，为包含454个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白，BLAST序列比对及氨基酸序列分析显示其与B7分子家族结构具有较高相似性，因此被命名为B7-H6，又称NCR3LG1。B7-H6胞外区含1个IgV和1个IgC结构域，胞内区则包含有ITIM、SH2、SH3等信号转导模块[5]，但鲜见有关B7-H6信号转导机制的研究。
NK细胞是机体固有免疫发挥效应的主要细胞，可通过直接接触、膜融合、胞吐方式通过穿孔素/颗粒酶、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、释放肿瘤坏死因子（TNF）-α及干扰素（IFN）-γ等途径清除肿瘤细胞[1]。NK细胞的分子识别依赖表面的杀伤细胞活化受体/杀伤细胞抑制受体（KAR/KIR）。KAR包括NKG2D、2B4（CD244）、DNAM-1及自然细胞毒性受体（NCR）。作为B7-H6分子的受体，NKp30是NCR中重要的一员，其通过胞内段ITAM结构产生NK细胞活化信号，早已有研究发现其在肿瘤原代细胞溶解杀伤中的作用[6]。NKp30的序列及结构显示其与CTLA-4具有高度同源性的结果，不仅将其归属于CD28家族，而且进一步佐证了其配体B7-H6蛋白为B7家族成员[7]。对NKp30-B7-H6复合体结构的研究表明，与B7及PD-L1单纯结合于CTLA-4及PD-1的免疫球蛋白样结构域β折叠的前部不同，B7-H6的β三明治结构与NKp30免疫球蛋白样结构域β折叠的前部及背部均有结合[8]。
B7-H6在大部分正常组织中表达缺失或弱表达，而在多种恶性肿瘤中表达上调。研究显示B7-H6 mRNA在结肠、十二指肠、小肠等消化道、脑、甲状腺、肾脏正常组织中弱表达[9]。但在恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤、白血病、结肠癌、恶性黑色素瘤、子宫颈癌中均检测到B7-H6的高表达[5]。在卵巢癌及乳腺癌组织样本分别检测到69.1%及32.13%高表达B7-H6，其与远处转移、肿瘤分期及人类表皮生长因子受体（HER）2表达相关，提示预后不良[10,11]。口腔鳞状细胞癌中，亦检测到B7-H6高表达且与分化相关，预后不良[12]。而星形细胞瘤中虽有16.4%高表达B7-H6，但其与预后无关[13]。在胃癌及非小细胞肺癌中，并未检测到B7-H6表达与正常组织有差异[14,15]。
针对B7-H6分子的调控机制研究尚处于探索阶段。Textor等[16]应用荧光素酶报告基因对B7-H6分子启动子序列进行分析定位，证实Myc蛋白作用于基因起始位点并促进B7-H6的表达。Che等[17]的研究发现脂多糖在胶质瘤细胞中可诱导B7-H6的表达。在病毒感染状态，细胞表面B7-H6也会发生改变。研究显示人巨细胞病毒（CMV）US18、US20基因可通过溶酶体降解B7-H6，下调其表达[18]。人疱疹病毒HHV-6B可通过抑制B7-H6来抵抗免疫清除作用[19]；化疗、放疗、TNF-α均可提高肿瘤细胞B7-H6表达，增强NK细胞介导的免疫[20]；维罗非尼治疗后的恶性黑色素瘤细胞B7-H6表达上调，NKG2D配体（MICA/ULBP）表达下调，改变了细胞表面NK配体的平衡[21]。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可降低肿瘤细胞B7-H6的表达[22]，这可能与可溶性分子sB7-H6有关。B7-H6跨膜蛋白可通过金属蛋白酶（ADAM）介导脱落形成sB7-H6，导致细胞表面低表达B7-H6从而逃脱NK细胞免疫[23]。sB7-H6在神经母细胞瘤、卵巢癌腹腔积液及胃肠间质瘤中均可检测，下调NK细胞NKp30表达，预后不良[24,25,26]。
因B7-H6在肿瘤细胞中高表达而在正常组织表达缺失，B7-H6的敲减实验在胶质瘤及淋巴瘤细胞中均有研究，并显示出一定的抗肿瘤作用[17,27,28]，我们的前期研究显示敲减B7-H6可通过下调JAK-STAT3通路发挥抗肿瘤效应并提高化疗敏感性[28]。目前更多的研究集中于NKp30-B7-H6介导的肿瘤免疫治疗。2012年美国Sentman团队设计出多个NKp30-CAR细胞，其中包含CD28跨膜域的CAR（NKp30-CD28-3ζ）可通过PI3K途径提高杀伤活性，展示出一定作用效果，但在正常外周血单个核细胞（PBMC）中，未成熟树突状细胞（iDC）可表达NKp30受体从而激活CAR细胞[29]。2015年对其进行改进，通过鼠源抗B7-H6抗体（47.39）设计结合anti-B7-H6-CAR细胞，弥补了NKP30-CAR可被iDC激活的缺点[30]。基于鼠源化抗体对人可能导致的免疫原性，同年其团队开发出新的人源化抗体方法并于2017年在酵母表达系统中成功构建针对B7-H6的人源化抗体PB家族（PB1、PB6、PB9）。2018年设计建成人源化PB-CAR，人表达的PB6-CAR-T细胞展示出对B7-H6高表达细胞良好的杀伤活性[31,32,33]。随后再次对B7-H6-嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）细胞改造，添加T-bet转录因子，提高了其抗肿瘤活性[34]。2015年，Wu等[35]基于B7-H6设计双特异性T细胞衔接器（BiTE），通过B7-H6抗体及CD3抗体的衔接，增强T细胞杀伤肿瘤的效应。德国Kellner团队利用B7-H6为NKp30的配体，将B7-H6胞外区与CD20胞外区抗体融合，构建B7-H6：7D8融合蛋白可介导识别并连接CD20+淋巴瘤细胞及NK细胞，在细胞株、原代细胞中均发挥出杀伤作用[36]。2015年，该团队构建B7-H6：HER2-scFv融合蛋白，特异性捕获HER2阳性肿瘤细胞和NK细胞，增强曲妥珠单抗的ADCC作用[37]。
固有免疫与"双信号"激活的细胞免疫互相协同，使得机体得以清除肿瘤细胞，发挥抗肿瘤免疫效应。新型共刺激分子B7-H6与NKp30均为跨膜蛋白且胞内区含有信号转导模块，二者特异性结合的配体-受体关系已被证实，但具体调控机制尚不清楚，尤其是B7-H6分子在肿瘤细胞特异性上调表达机制尚需深入探究。可溶性B7-H6分子在一定程度解释了B7-H6 mRNA高表达而膜蛋白表达下调，但sB7-H6对B7-H6的调控机制及其与NKp30的作用有待进一步验证。目前B7-H6分子的研究中，所应用的抗体绝大多数仍为鼠源抗体[22,38]，其与人的免疫原性致使未来应用受限，人源性单克隆抗体应被更多地研究构建，靶向B7-H6有望成为未来新热点。随着B7-H6分子抗体的深入优化，作用于B7-H6阳性肿瘤细胞的CAR-T细胞应用前景广阔。
所有作者均声明不存在利益冲突
