脑腱黄瘤病（CTX）是由CYP27A1基因突变导致的罕见常染色体隐性遗传病。文中新报道3例CTX患者的临床表型和CYP27A1基因突变类型，进行家系分析和文献回顾。3例CTX患者均存在CYP27A1基因2号外显子c.379C>T（p.Arg127Trp）突变，且均为复合杂合突变，有2例患者为比较罕见的外显子合并内含子的新型复合杂合突变。本文丰富了CTX患者CYP27A1基因突变类型，提示CYP27A1基因检测引物也应涵盖包括内含子区更全面的基因序列。
脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）最早发现于1937年，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于CYP27A1基因突变导致线粒体内膜细胞色素P450胆固醇27-羟化酶（CYP27）活性降低，使得血清或脑脊液中大量异常脂质如胆固醇和胆甾醇沉积于眼、中枢神经系统和肌腱［1］。主要临床表现为青少年白内障、进行性共济失调和痴呆、腱黄瘤，同时有儿童慢性腹泻、骨质疏松症和早发性动脉粥样硬化等［2］。头颅MRI可见脑白质对称性T2WI/FLAIR高信号改变，小脑齿状核尤为典型［3］。已发现有超过99种不同的CYP27A1基因突变与CTX有关［1］，不同复合杂合突变组合对表型的影响以及是否存在突变热点受到了越来越多的关注。我们报道3例CTX患者的临床表型，并对这3例患者的家系进行CYP27A1基因筛查，发现该基因的外显子合并内含子的新型复合杂合突变。
临床资料 家系1 先证者女性，因“步态不稳1年余”于2019年3月入院。患者35岁时无明显诱因于长途行走（约5 km）后出现右下肢无力伴步态不稳，身体左倾随后跌倒，跌倒时意识清晰，无肢体麻木疼痛，休息2 min后自行缓解。此后患者间断于长时间行走（约1 h）、快走及负重行走时出现上述症状，1年内出现4次。既往有双眼白内障病史20年余，双眼白内障手术史10年，双踝皮下肿物7年余。入院神经科体检示：患者意识清楚，言语流利，计算力、理解力下降，余高级皮质功能粗侧未见明显异常，脑神经体检未见明显异常；双上肢肌力、肌张力正常。双足跖屈、背屈肌力Ⅳ级（未行肌电图检查），双下肢肌张力增高。四肢腱反射活跃，双侧Babinski征阳性，双侧Chaddock征阳性。深浅感觉对称存在，双侧轮替试验欠灵活，跟膝胫试验欠稳，一字步不能。高弓足，双足跟腱可触及包块，质韧、活动度差。MMSE评分23/30分，MoCA评分19/30分，画钟测试1/3分（文化程度初中）。入院化验血清甘油三酯1.52 mmol/L（正常值0.45~2.25 mmol/L），血清总胆汁酸14.2 μmol/L（正常值0~12.0 μmol/L），入院头颅MRI示中脑、脑桥、双侧小脑半球、小脑齿状核、双侧基底节区及侧脑室旁多发对称性斑片状异常信号，T2WI/FLAIR为高信号。左侧跟腱肿物病理镜下见纤维结缔组织内散在大量黄瘤细胞及胆固醇结晶形成，伴灶状多核巨细胞聚集（图1A~D）。该患者父母体健。
家系2 先证者男性，主因“进行性步态不稳、记忆力下降4年”于2018年1月入院。患者31岁时无明显诱因逐渐出现步态不稳，容易跌倒，走路缓慢。记忆力逐渐下降，反应迟钝，工作能力下降。上述症状进行性加重。33岁时发现骨质疏松，35岁时出现言语不清、饮水呛咳，严重影响生活。既往有早产史，小儿慢性腹泻史、小儿热性惊厥史30年余，双眼白内障术后20年余，高血压2年余，最高达180/120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），否认家族史及类似病史。入院神经科体检示：意识清楚，言语不利，计算力下降，余高级皮质功能粗侧未见明显异常。双侧咽反射减弱，余脑神经未见明显异常。四肢肌力、肌张力正常，双侧膝关节以下肌肉萎缩。四肢腱反射对称存在，双侧Babinski征阳性。双膝以下痛觉过敏（未行肌电图检查）。双侧轮替运动笨拙，双侧指鼻试验、跟膝胫试验不稳，一字步不能。高弓足，双足跟腱可触及包块，质韧、活动性差。MMSE评分21/30分，MoCA评分16/30分，画钟测试1/3分（文化程度初中）。入院化验血清甘油三酯1.94 mmol/L（正常值0.45~2.25 mmol/L），血清总胆汁酸17.4 μmol/L（正常值0~12.0 μmol/L）。患者踝部MRI T2WI示：左侧跟腱多发片状、线状高信号（图1E），左小腿胫后段肿物病理镜下见增生的纤维结缔组织，其内可见多量胆固醇结晶形成，伴多量泡沫细胞，散在多核巨细胞浸润（图1F）。符合脑腱黄瘤病的软组织病理学改变。该患者父母、弟弟、儿子均体健。
家系3 先证者男性，主因“进行性智力减退10年，言语不清、步态不稳7年”于2019年12月入院。患者22岁时被家属发现进行性智力减退，近期记忆力、理解力、执行力下降。25岁时出现言语不清、走路不稳，但仍可独立行走。26岁时上述症状逐渐加重，走路需要他人辅助，有跌倒。既往婴幼儿期有慢性腹泻病史，否认白内障病史，否认进行性智力减退的家族史及类似病史。神经科体检：意识清楚，言语不利，近期记忆力减退，理解力、计算力差，余高级皮质功能粗侧未见明显异常。粗测双眼视力下降，双侧咽反射减弱，余脑神经未见明显异常。四肢肌力正常，双下肢肌张力增高。双上肢腱反射活跃，双下肢腱反射亢进，双侧髌阵挛阳性，双侧踝阵挛阳性，双侧Babinski征阳性。四肢深浅感觉对称存在，双下肢跟膝胫试验欠稳，一字步不能。双下肢皮肤呈鱼鳞样改变，高弓足。MMSE评分13/30分，MoCA评分13/30分，画钟测试0/3分（文化程度小学）。入院化验血清甘油三酯1.35 mmol/L（正常值0.45~2.25 mmol/L），血清总胆汁酸11.9 μmol/L（正常值0~12.0 μmol/L）。入院头颅核磁示双侧侧脑室旁脑白质变性伴小脑齿状核异常改变（图1G、H）。该患者父母、哥哥均体健。
3例患者均于青年发病，均存在运动症状及不同程度的认知障碍，3个家系先证者的主要临床症状及辅助检查结果见表1。
3例脑腱黄瘤病患者主要临床特征和辅助检查总结
Summary of clinical characteristics and auxiliary examination of three patients with cerebrotendinous xanthomatosis
3例脑腱黄瘤病患者主要临床特征和辅助检查总结
Summary of clinical characteristics and auxiliary examination of three patients with cerebrotendinous xanthomatosis
| 项目 | 家系1先证者（Ⅱ1） | 家系2先证者（Ⅱ1） | 家系3先证者（Ⅱ2） |
|---|---|---|---|
| 性别 | 女 | 男 | 男 |
| 发病年龄（岁） | 36 | 31 | 22 |
| 病程（年） | 1 | 4 | 10 |
| 首发症状 | 肢体无力伴步态不稳 | 步态不稳 | 智力减退 |
| 伴发症状 | 反应迟钝 | 记忆力下降、认知障碍、言语不清、饮水呛咳、骨质疏松 | 步态不稳、言语不清 |
| 进行性共济失调 | 无 | 有 | 有 |
| 青少年白内障 | 有 | 有 | 无 |
| 腱黄瘤 | 有 | 有 | 无 |
| 头颅磁共振成像表现 | 脑内多发异常信号，脑白质变性 | 无 | 双侧侧脑室旁脑白质变性伴小脑齿状核异常 |
经过对3例CTX患者的家系进行CYP27A1基因筛查，3例先证者均存在2号外显子c.379C>T（p.Arg127Trp）错义变异，此为HGMD数据库已收录的致病突变。家系1先证者合并4号外显子c.808C>T（p.Arg270Ter）无义变异；家系2先证者合并7号内含子c.1263+1G>A剪切变异，可导致mRNA上7号外显子跳跃；家系3先证者合并8号内含子c.1477-2A>C剪切变异，会导致9号外显子部分缺失。上述突变类型在国外均有报道［4, 5, 6, 7］。其中4号外显子c.808C>T（p.Arg270Ter）无义变异和8号内含子c.1477-2A>C剪切突变在国内是首次报道。3例CTX患者家系图及基因测序结果详见图2。
3例患者均为青年隐袭起病，表现为不同程度的步态不稳及认知障碍。2例患者既往主要有青少年白内障、慢性腹泻或骨质疏松病史。体检有不同程度的锥体束征，头颅MRI符合脑腱黄瘤病改变。而且2例患者跟腱肿物活组织检查符合腱黄瘤病理特征，有2例患者血清总胆汁酸水平升高。3例患者基因检测结果均存在CYP27A1基因复合杂合致病变异。根据患者的临床表现、体征、神经影像学及分子生物学检查结果，符合CTX相关诊断标准［8］，3例患者均确诊为CTX。由于中国国内尚未生产鹅去氧胆酸（CDCA），确诊后予熊去氧胆酸500 mg/d长期口服治疗。有2例患者接受随访，家系2先证者出院后将熊去氧胆酸改为CDCA，口服6个月后时认知障碍有所改善。之后症状再次加重，CDCA加量为750 mg 2次/d口服，同时辅以改善脑代谢、微循环、肌张力、补钙等对症治疗，症状仍逐渐加重，化验血胆固醇、胆汁酸等未见明显异常。家系3先证者出院后口服熊去氧胆酸6个月，言语不利症状较前改善，步态不稳、无力症状逐渐加重，辅以营养神经、改善肌张力等对症治疗。
讨论 CYP27A1是目前已知唯一与CTX发病相关的基因，该基因位于2q33-qter染色体上，包含9个外显子，共含有18.6 kb DNA。该基因编码的酶由498个氨基酸组成。由于病例数少，很少有文献总结CTX患者CYP27A1基因的热点突变。在高加索人群中，约50%的CTX患者存在6~9号外显子突变［9］，而在Chen等［4］分析的16个中国CTX家系共19例CTX患者中，最常见的突变位点是2号外显子c.379C>T（p.Arg127Trp）。我们报道的这3例CTX患者均存在2号外显子c.379C>T（p.Arg127Trp）突变，提示这有可能是中国CTX患者的热点突变。
目前没有文献报道CTX患者CYP27A1基因型与临床表型之间的关系。一是因为CTX在人群中发病率较低，在中国人群中仅报道了来自17个家庭的28例CTX患者，其中常见的临床表现分别是腱黄瘤、锥体束征、小脑共济失调、认知障碍、白内障和周围神经病变。与国外病例不同的是，中国CTX患者儿童期慢性腹泻病史较为少见，且几乎没有癫痫症状，但限于病例数目及早期诊断难度的影响，这种差异需要进一步验证［10］；二是有研究结果提示环境和其他遗传因素对CTX表型的形成可能有影响［11］。再有CYP27A1基因复合杂合突变组合多样等因素，CTX患者基因型与临床表型的相关性尚不清楚。我们总结了到目前为止国内外发现的CTX患者或家系CYP27A1基因复合杂合突变组合类型及其临床表现（表2）。
CTX患者CYP27A1基因复合杂合突变组合及临床表现总结
Summary of compound heterozygous mutation types of CYP27A1 gene and clinical manifestations of CTX patients
CTX患者CYP27A1基因复合杂合突变组合及临床表现总结
Summary of compound heterozygous mutation types of CYP27A1 gene and clinical manifestations of CTX patients
| 文献来源 | 病例数 | CYP27A1基因复合杂合突变类型 | 临床表现 |
|---|---|---|---|
| Guyant-Maréchal等［12］ | 1 | 外显子5 1016 C>T（T339M） 外显子8 1435C>G（R479G） | CTX合并额颞叶痴呆 |
| Sasamura等［13］ | 1 | 外显子8 c.1421G>A（pArg474Gln） 外显子 8 c.1342_1343insCACC（p.Arg448ProfsTer521） | 迟发性CTX |
| Smalley等［14］ | 1 | 内含子1 c.256-1G>T（p.Val86Glyfs30Ter） 外显子6 c.1183C>T（p.Arg395Cys） | 幼年慢性腹泻和白内障；青年进行性行走困难及吞咽困难 |
| Tian等［15］ | 1 | 外显子1 c.73delG 外显子2 c.369_375delGTACCCA | 幼年慢性腹泻和白内障；青年进行性行走困难，认知障碍，吞咽困难，腱黄瘤 |
| Schneider等［16］ | 1 | 外显子8 c.1330-1333delTTCC 外显子8 c.1381C>T（p.Q461X） | 幼年慢性腹泻和白内障；青年进行性行走困难，认知障碍 |
| Yanagihashi等［17］ | 1 | 外显子1 c.254 A>G（p.Gln85Arg） 外显子7 c.1214G>A（p.Arg405Gln） | 迟发性脊髓型CTX且无颅内病变 |
| Watts等［18］ | 2 | 外显子2 R94Q 外显子5 251A>T | 幼年白内障；青年进行性行走困难，认知障碍，腱黄瘤 |
| Alhariri等［11］ | 2 | 内含子2 c.446+1G>T c.808C>T（p.Arg270*） c.877A>Tp.（Met293Leu） | 腱黄瘤，认知功能下降，痉挛性瘫痪 |
| Bajaj等［19］ | 1 | 外显子1 c.2T>C（p.M1T） 外显子6 c.1151C>T（p.P384L） | 进行性痉挛性截瘫，记忆力下降，言语含混，腱黄瘤 |
| Chen等［4］ | 1 | G>A（p.Arg372Gln） G>A（p.Arg441Gln） | CTX |
| Chen等［4］ | 1 | c.1477-2A>C c.1537C>T（p.Arg513Cys） | 进行性行走困难，腱黄瘤，言语含混，反应迟钝 |
| Chen等［4］ | 1 | c.562C>T（p.Arg188Stop） c.1214G>A（p.Arg405Gln） | 进行性步态不稳，腱黄瘤，言语含混，反应迟钝 |
| Chen等［4］ | 1 | c.410G>A（p.Arg137Gln） c.379C>T（p.Arg127Trp） | 腱黄瘤 |
| Lee等［20］ | 2 | 外显子2 c.435G>T（p.Gly145Gly） 内含子7 c.1264A>G（p.Thr422Ala） | 腱黄瘤，精神分裂症，共济失调 |
| Gallus等［21］ | 2 | 外显子4 c.752 C>A（Ser251X） c.1263+5G>T | 幼年慢性腹泻和双眼白内障，腱黄瘤，进行性行走障碍及构音障碍 |
| Gallus等［21］ | 1 | 内含子3 c.647-1 G>T（Arg395Cys） c.1183C>T | 幼年慢性腹泻，行为改变伴智力低下，进行性行走困难，精神障碍 |
| Gallus等［21］ | 2 | 外显子5 c.863delA（Arg395Cys） c.1183C>T | 幼年慢性腹泻，双眼白内障，腱黄瘤，痉挛性轻瘫 |
| Lamon-Fava等［22］ | 1 | c.445G>A（G112E） 外显子5 c.965-969del | 幼年慢性腹泻，双眼白内障，腱黄瘤，痉挛性轻瘫 |
| Wang等［23］ | 1 | 外显子2 379C>T（R94W） 外显子8 1420C>T（R441W） | 进行性智力低下伴运动障碍，腱黄瘤 |
注：CTX：脑腱黄瘤病
表2显示大部分CTX患者CYP27A1基因复合杂合突变方式为2个外显子复合杂合突变，仅有少数患者存在外显子和内含子复合杂合突变。在我们的病例报道中有2例患者分别存在7或8号内含子突变，这丰富了CTX患者CYP27A1基因突变类型。本组病例以及既往研究结果均显示内含子突变与CTX致病相关，这也提示今后CYP27A1基因检测引物应涵盖包括内含子区更全面的基因序列。
目前治疗CTX的首选药物是CDCA。相关研究已证明在CTX早期使用CDCA治疗可稳定甚至逆转CTX的一些相关症状，早期治疗还可预防严重的神经系统后遗症。这是因为补充CDCA会激发各种固醇中间体分解代谢的负反馈，异常胆固醇含量减少，从而减轻了其在神经细胞质膜中的累积和损伤。因此CTX的早期诊断及早期治疗至关重要。本组3例患者前来就诊时已错过早期治疗时机，且目前国内缺乏CDCA药物，我们无法评估该药物对3例CTX患者的治疗反应。经过随访，有2例患者在经熊去氧胆酸治疗后症状仍逐渐加重。一方面，由于患者病程较长，错过早期治疗时机；另一方面，相比熊去氧胆酸，补充CDCA可能会起到更好的替代作用，因为CTX患者的基因突变导致合成CDCA的途径受阻。总之，早期诊断和早期CDCA治疗对改善CTX的预后非常重要。
CYP27A1基因突变与CTX发病密切相关，对CTX患者及其家系进行CYP27A1基因筛查非常必要。CYP27A1基因2号外显子c.379C>T（p.Arg127Trp）可能是中国CTX患者的热点突变。CYP27A1基因内含子突变也与CTX致病相关，因此在CYP27A1基因检测设计引物时，应涵盖内含子区域更全面的基因序列。CYP27A1基因外显子和内含子复合突变组合具有多样性，基因突变类型与临床表型的相关性尚待进一步研究。未来相关研究应更加关注CYP27A1基因不同突变组合与临床表型和药物疗效之间的关系。
所有作者均声明不存在利益冲突
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