BK多瘤病毒（BK polyomavirus，BKPyV）感染引起的BK多瘤病毒肾病（BKPyV nephropathy，BKPyVN）是导致移植肾失功的重要原因之一。由于缺乏有效的抗BKPyV药物，目前临床主要通过降低免疫抑制强度来重建机体的抗病毒免疫，但这样亦会增加感染受者发生排斥反应的风险。为了提高肾脏移植受者BKPyV感染相关疾病的临床诊治水平，中华医学会器官移植学分会组织了国内移植、病理、病毒、免疫、检验等相关领域专家，针对BKPyV感染领域相关的病毒生物学、流行病学、临床表现、诊断、预防、治疗、随访、预后等方面的21个临床问题，给出了较为详细的循证推荐意见，以指导临床实践，改善我国肾脏移植受者BKPyV感染相关疾病的临床预后。
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人类多瘤病毒目前包括多瘤病毒科多瘤病毒属的14个成员。其中，BK多瘤病毒（BK polyomavirus，BKPyV）是一种人群普遍易感的病毒，感染率可达70%~80%。在普通人群中，BKPyV仅表现为潜伏感染而不致病。但对于肾脏移植受者，由BKPyV感染引起的BK多瘤病毒肾病（BKPyV nephropathy，BKPyVN）已经成为导致移植肾功能受损和失功的主要原因之一。近年来，随着强效新型免疫抑制剂的临床应用，以及对BKPyV检测的重视，肾脏移植受者BKPyV感染的检出率持续上升。但由于BKPyV早期感染的临床表现隐匿，且不易与其他移植肾并发症，尤其是排斥反应相鉴别，因此对其进行早期诊断和及时干预至关重要。建议在肾脏移植受者中常规定期筛查BKPyV的复制情况，常用的检测手段包括：尿液脱落细胞、尿液和血浆病毒DNA载量检测，必要时可行移植肾穿刺病理活检。由于仍然缺乏真正有效的抗BKPyV药物，对于可能患有或已证实患有BKPyVN的受者，只能通过降低免疫抑制强度帮助机体重建抗病毒免疫力；但在治疗过程中，排斥反应的发生风险也会随之增加，且不易被诊断。
目前，关于肾脏移植受者BKPyV感染的检测、诊断与治疗等已在国内外引起了高度重视。为了更好地指导器官移植医生规范地对肾脏移植受者BKPyV感染相关疾病进行诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织了国内移植、病理、病毒、免疫、检验等相关领域专家，以国内外最新临床证据为基础，结合国内肾脏移植受者BKPyV感染相关疾病发生发展特点，并重点参考2024年国际移植学会（The Transplantation Society, TTS) BKPyV共识组在Transplantation发表的《肾脏移植受者BKPyV感染诊疗国际共识（第2版)》[1]、2019年美国移植学会（American Society of Transplantation, AST）组织编写的《实体器官移植受者BK多瘤病毒感染》[2]、2014年欧洲临床微生物与感染性疾病学会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ，ESCMID）组织编写的《实体器官移植受者人类多瘤病毒感染、复制及相关疾病的欧洲观点》[3]及2009年全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）组织编写的《KDIGO临床实践指南：肾脏移植受者的诊治》[4]等文件联合制订了本指南。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（http ：//www. guidelines-registry. cn）上以中英双语注册（注册号：PREPARE-2023CN899）。
本指南成立了多学科指南制定工作组，主要涵盖器官移植学、病理学、病毒学、免疫学、检验学、影像学等多学科专家。证据的检索和评价由中山大学附属第一医院牵头完成。所有工作组成员均已填写利益声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。
本指南适用于各级医疗机构对于肾脏移植受者BKPyV感染的临床诊疗工作。指南的使用者为各级医疗机构相关学科的医务工作者。指南推荐意见的应用目标人群为有意向且适宜接受诊疗的肾脏移植BKPyV感染受者。
通过系统检索肾脏移植BKPyV感染受者领域已发表的指南、共识、规范、系统评价和荟萃分析，随机对照实验（randomized controlled trial ，RCT ）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型文献以及部分专家访谈，工作组初拟了涉及病毒生物学、流行病学特点、临床表现、诊断、预防、治疗、随访、预后等方面关键问题，涵盖具体临床问题21个。
指南制定工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键问题，按照PICO原则[人群（Population ）、干预（Intervention）、对照（Comparison）、结局（Outcome ）]进行文献检索。检索数据库为MEDLINE (PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库。中、英文检索词为肾脏移植（kidney transplantation）、BK多瘤病毒（BK polyomavirus/BKPyV ）、感染（infection）、肾病（nephropathy ）、危险因素（risk factors ）、实验室检测（laboratory testing）、病理（pathology ）、诊断（diagnosis ）、无创诊断（non-invasive diagnosis）、长期存活（long-term survival）等。工作组也对肾脏移植受者BKPyV感染相关综述、指南的参考文献进行滚雪球式检索。证据检索截止日期为2023年7月30日。
本指南采用《牛津循证医学中心分级2009版》（https ：//www. cebm. ox. ac. uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009，表1）对证据质量及推荐意见强度进行分级。综合考虑证据、我国肾脏移植现状、实验室检测成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国肾脏移植受者BKPyV感染临床诊疗的推荐意见46条。工作组完成初稿撰写后，中华医学会器官移植学分会组织了全国器官移植与相关学科专家进行2轮会议集体讨论，工作组根据反馈意见对初稿进行修改并最终形成指南终稿。
证据质量与推荐强度分级标准
证据质量与推荐强度分级标准
| 推荐强度 | 证据级别 | 描述 |
|---|---|---|
| A | 1a | RCT的系统评价 |
| 1b | 结果可信区间小的RCT | |
| 1c | 显示"全或无效应"的任何证据 | |
| B | 2a | 队列研究的系统评价 |
| 2b | 单个的队列研究（包括低质量的RCT，如失访率>20%者） | |
| 2c | 基于患者结局的研究 | |
| 3a | 病例对照研究的系统评价 | |
| 3b | 单个病例对照研究 | |
| C | 4 | 病例系列报告、低质量队列研究和低质量病例对照研究 |
| D | 5 | 专家意见（即无临床研究支持的仅依据基础研究或临床经验的推测） |
注：RCT为随机对照试验
BKPyV是多瘤病毒科、多瘤病毒属的一员[5]，属于无包膜环状双链DNA病毒，直径为40~50 nm。BKPyV的DNA基因组包括3个功能区：(1）早期病毒基因区（early viral gene region，EVGR）：编码调节性大T抗原（large tumor antigen，LTag）和小T抗原（small tumor antigen ，sTag）；(2）晚期病毒基因区（late viral gene region, LVGR）：编码病毒衣壳蛋白（virus capsid protein，VP）VP1、VP2、VP3、无名蛋白（Agnoprotein）和生成BKPyV-miR-B1-5p和-3p的pre-microRNA ；(3）非编码控制区（non-coding control region, NCCR）：包含基因组复制起源ori和调控的序列。BKPyV不编码任何DNA聚合酶，病毒复制依赖于宿主DNA复制原料[6,7]。在病毒复制周期中，LTag产生一种类似解旋酶的多聚体蛋白促进晚期区域转录。在宿主细胞中，LTag附着在Rb、p53等肿瘤抑制基因上，刺激细胞进入S期，参与病毒复制。根据LVGR编码的VP1的特定区域，BKPyV被分为4种基因型，基因型I在全球范围内最为流行和广泛（约80%），其次是主要分布在欧洲和东亚的基因型IV（约15%），而基因型II和III在所有地理区域都很罕见（<5%）[8,9]。结合部分LTag基因进行联合评估可以鉴定出基因型I和IV的10个亚型（即Ia、Ib-1、Ib-2、Ic; IVa-1、IVa-2、IVb-1、IVb-2、IVc-1和IVc-2）[10]。
BKPyV的原发感染多发生在幼儿期，传播机制尚不明确，可能经口腔、呼吸道或胃肠道黏膜传播[11,12]；其在健康成人中的感染率高达82%[13]。机体免疫功能正常时，潜伏在泌尿系上皮中的BKPyV不会引起明显的感染症状或体征。但当机体免疫力低下时[如实体器官移植（尤其是肾脏移植）或造血干细胞移植后、妊娠期间、人免疫缺陷病毒感染期间等]，BKPyV可重新激活。BKPyV首先在尿路上皮高水平复制，并从尿液中排泄，引起BKPyV尿症；严重时，病毒入血可导致BKPyV血症。随着病程进展，BKPyV还可逆行感染肾小管上皮细胞，引起细胞裂解、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润导致BKPyVN，严重者可导致移植物失功。BKPyVN最常见于肾脏移植受者，其他非肾实体器官移植受者罕见BKPyV血症和BKPyVN。
在规律监测下，肾脏移植术后发生BKPyV尿症、BKPyV血症和BKPyVN受者的比例分别为20%~ 57%、7%~29%和1%~10%[1]。但不同移植中心发生上述情况受者的比率存在很大差异，这可能与不同中心的免疫抑制方案、监测策略等各有不同有关。研究显示，肾脏移植术后发生BKPyV血症的中位时间大多为3个月，而确诊BKPyVN的中位时间大多为6个月[14]。BKPyVN是移植肾失功的重要原因之一，据报道约50%的肾脏移植受者在发生BKPyVN后最终会进展至移植肾衰竭[15,16]。因此，早发现、早诊断、早治疗是预防移植肾失功的重要手段。
导致BKPyVN发生的危险因素有很多，包括人口学特征、供受者术前情况、遗传、病毒生物学特征、肾脏移植相关因素、免疫抑制剂等[2,17,18]。表2是根据证据强弱对这些危险因素进行的分级，其中免疫抑制剂是最主要且证据最明确的危险因素。
导致BK多瘤病毒肾病复制的危险因素
导致BK多瘤病毒肾病复制的危险因素
| 类型 | 危险因素 | 证据等级 |
|---|---|---|
| 人口学特征及供受者术前情况 | 受者为高龄成人，如大于55岁 | 2a |
| 受者为男性 | 2a | |
| 遗体捐献 | 2a | |
| ABO血型不相容 | 3b | |
| 供受者HLA错配数≥4个 | 3b | |
| 供者BK多瘤病毒血清阳性且受者BK多瘤病毒血清阴性，或供受者特异性抗体水平不匹配 | 2b | |
| 病毒因素 | 非编码控制区重排 | 3b |
| 肾脏移植相关因素 | 输尿管支架置入、输尿管狭窄 | 2a |
| 缺血/再灌注损伤1 | 2b | |
| BK多瘤病毒肾病导致移植物丢失后再次肾脏移植 | 4 | |
| 免疫抑制因素 | 急性排斥反应抗排斥治疗后及增加免疫抑制剂 | 2a |
| 类固醇激素暴露（高维持剂量或冲击剂量） | 2b | |
| 淋巴细胞清除多克隆抗体 | 3b | |
| 维持期高免疫抑制强度2 | 2b | |
| 他克莫司联合霉酚酸维持治疗（相对环孢素A联合霉酚酸或mTOR抑制剂） | 1a |
注：HLA为人类白细胞抗原；1，缺血/再灌注损伤涉及冷热缺血，其程度与BK多瘤病毒肾病的发生成正相关，但缺乏量化指标，与不同的研究目的和试验方案等有关；2，免疫抑制强度受免疫抑制剂种类、剂量及受者本身因素等多方面影响，不同研究未给出较为统一的"高免疫抑制强度"定义
临床问题1：BKPyV活动性感染有哪些临床表现？
推荐意见1：肾脏移植受者BKPyV活动性感染的临床表现不典型，建议在出现移植肾功能下降时进行排查（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
BKPyV活动性感染的临床表现不典型。在免疫功能正常人群中，可出现如上呼吸道症状、发热等"流感样"原发性感染表现。但10%~68%的肾脏移植受者在BKPyV早期活化、复制时，缺乏特征性的临床症状和体征[19]。发生BKPyVN时，受者的症状主要与移植肾功能不全密切相关，早期血清肌酐可维持基线水平，进展期血清肌酐水平显著升高。活动性BKPyV感染有时可导致出血性膀胱炎、输尿管狭窄、尿路梗阻、淋巴管瘤、脑炎、肺炎、视网膜炎、结肠炎、毛细血管渗漏综合征、噬血细胞综合征以及尿路上皮癌等[20,21]。
临床问题2：检测尿液和血浆中BKPyV DNA有何临床意义？
推荐意见2：推荐对所有肾脏移植受者定期监测BKPyV复制程度，以识别出需要治疗的高危受者（推荐强度A，证据等级1a）。
推荐意见3：推荐应用定量聚合酶链反应检测尿液和血浆中BKPyV DNA载量来评估BKPyV复制的程度（推荐强度A，证据等级1a）。
推荐意见说明:
应用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测尿液和血浆中BKPyV DNA载量是临床早期监测感染状态的重要方法。需要注意的是，检测结果显示尿BKPyV DNA阳性时（即BKPyV DNA尿症），并不能明确移植肾内病毒复制水平的高低。事实上，即使在健康献血者中，也可能发现尿BKPyV DNA阳性[22]。一项国际多中心研究结果显示，5%（19/378）术前存在低水平BKPyV DNA尿症（BKPyV DNA载量<105 copies/ml）的肾脏移植受者在术后未出现高水平BKPyV尿症[尿BKPyV DNA载量≥107 copies/ml、检查可见诱饵细胞（decoy细胞）和聚集型多瘤病毒颗粒（"haufen"小体）、高水平VP1 mRNA]或血浆BKPyV DNA阳性（即BKPyV DNA血症）[23]。相比血浆，尿液中的BKPyV DNA载量存在更高的变异性且可能超出PCR的检测范围，这可能与尿液成分的生理变化有关。同时有研究显示，尿BKPyV DNA载量与BKPyVN风险增加并无相关性[24,25]。定量检测血浆BKPyV DNA载量对确诊BKPyVN的阳性预测值可达30%~50%，高于高水平尿BKPyV DNA载量及尿细胞学检查，并有2~6周窗口期[26]。当存在高血浆BKPyV DNA载量、NCCR重排或肾功能障碍时，BKPyVN的阳性预测值可增至90%以上[27]。研究显示，BKPyVN的发生风险与血浆BKPyV DNA载量呈正相关[24,28]。在缺乏临床疾病证据的情况下，如果BKPyV DNA载量>104 copies/ml，进展为BKPyVN的阳性预测值升高[24,28]。在免疫抑制强度降低后，血浆BKPyV DNA载量处于103~104 copies/ml的肾脏移植受者的血浆病毒DNA比载量持续>104 copies/ml或活检证实为BKPyVN受者，更易被清除[29,30,31,32]。由于移植肾内BKPyV感染分布具有局灶性，且存在移植肾穿刺病理活检取材受限等问题，临床治疗的目标不仅应包括SV40 LTag免疫组织化学染色转阴，还应包括血BKPyV DNA的持久阴性。综上所述，优先使用定量PCR法监测肾脏移植受者血浆BKPyV DNA载量更具筛查和评价预后的临床意义。
临床问题3：肾脏移植受者应在何时进行尿液BKPyV DNA载量筛查？
推荐意见4：可以考虑对难以接受常规血浆BKPyV DNA载量监测的肾脏移植受者进行尿液BKPyV DNA载量监测（与血浆监测时间点相同，见下文）。如果BKPyV DNA尿症阳性，则进一步检测血浆病毒载量（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见5：建议BKPyV DNA尿症阴性时，排除BKPyVN诊断（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见6：在大规模筛查时，建议检测尿液BKPyV DNA载量（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明:
由于尿液取样作为一种无创操作，安全、便捷；高水平BKPyV DNA尿症的发生通常较BKPyV DNA血症提前4~12周[33]；且BKPyV DNA尿症对于BKPyVN的阴性预测值接近100%[24]，因此可以帮助临床医生及时有效地排除BKPyVN。但尿液BKPyV DNA载量检测仍有以下不足：（1) BKPyVN的阳性预测值低；（2）尿液BKPyV DNA载量有一定生理波动，连续2次检测的BKPyV DNA载量相差100倍才有诊断意义；（3）相对血浆，减少免疫抑制剂用量后，尿液BKPyV DNA载量的下降有延迟性（甚至不能被清除），这可能导致免疫抑制剂用量过度减少而排斥反应发生风险上升；（4）高水平BKPyV DNA尿症持续大于2个月时，其预测BKPyVN的阳性预测值会上升，但同样会增加延迟诊断及进展为BKPyVN的风险；（5）目前尚缺乏仅根据BKPyV DNA尿症而非血症来指导受者免疫抑制剂用量的风险和益处相关的独立研究。
虽然上述这些局限性限制了尿液BKPyV DNA载量监测在指导临床治疗干预中的应用。但研究显示，有约5%~30%经活检证实的BKPyVN受者，在整个病程中仅表现为单纯BKPyV DNA尿症，血浆BKPyV DNA阴性[34,35]。因此，综合国内各中心经验以及检测尿液中BKPyV DNA载量的优势，尿液检测在指导临床决策方面仍有一定意义，尤其是对于血浆BKPyV DNA阴性的持续性高水平BKPyV DNA尿症受者。若仅监测尿液，频次应与血浆相似，一旦出现阳性结果应立即转为血浆监测。但对于单纯BKPyV DNA尿症受者，具体达到何阈值及持续多长时间后进行移植肾穿刺病理活检及治疗干预，仍需进行大量的前瞻性试验来验证。
临床问题4：肾脏移植受者应在何时进行血浆BKPyV DNA载量检测？
推荐意见7：推荐对所有可以接受定期血浆BKPyV DNA载量检测的肾脏移植受者进行监测，以识别需要治疗的疑似/拟诊/活检证实的BKPyVN受者（推荐强度A，证据等级1a）。
推荐意见8：建议对尿液BKPyV DNA阳性、急性排斥反应治疗后或不明原因血清肌酐水平升高以及接受移植肾穿刺病理活检的受者进行血浆BKPyV DNA载量检测（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明:
肾脏移植后BKPyV再激活经历病毒尿症、病毒血症最后发展到BKPyVN，是一个递进式的发展过程，适时通过降低免疫抑制强度阻断这一进程可以预防BKPyVN的发生和进展。血浆BKPyV DNA是预测BKPyVN较好的生物学标志物，定量PCR检测血浆BKPyV DNA载量对确诊BKPyVN的阳性预测值高达90 %[27]。首次检测到BKPyV DNA血症后，应在1~3周内重复检测，以确认BKPyV DNA血症是否自发清除、持续存在或已达到需要干预的阈值。有些中心会用BKPyV DNA尿症作为筛查工具，但尿液BKPyV DNA载量与BKPyVN风险增加并无相关性[24]。所以当出现病毒尿症时，应进行血浆BKPyV DNA载量检测，以识别需要治疗的疑似/拟诊/活检证实的BKPyVN受者。BKPyVN也可能发生在抗排斥治疗后，其风险取决于抗排斥治疗的强度和药物类型，加强对此类受者血浆BKPyV DNA载量的监测有助于早期发现BKPyVN。此外，由于移植肾穿刺病理活检仍有一些局限性，进行血浆BKPyV DNA载量的检测有助于临床医生进行诊断与治疗。
临床问题5：肾脏移植受者应多长时间筛查1次血浆BKPyV DNA载量？
推荐意见9：建议所有肾脏移植受者在术后9个月内每月检测1次血浆BKPyV DNA载量；术后9个月~2年内，每隔3个月检测1次（推荐强度B，证据等级2b）；术后2~5年内，至少每年检测1次（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见10：对于首次血浆BKPyV DNA阳性受者，建议在1~3周内再次检测，以区分持续性和一过性BKPyV DNA血症，获得病毒复制动态信息并指导临床干预（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明:
BKPyV DNA血症多发生在肾脏移植后6个月内。另有约20%~30%的BKPyV DNA血症发生在移植6个月后，但这部分受者大多可以通过将每个月的筛查延长至第9个月来避免延误诊治[32,36,37]。研究显示，持续到移植后1年以上的筛查，可以发现18%的迟发BKPyVN[38]。随着筛查时间延长，筛查频率可逐渐降低。因此，移植2年后筛查频率可以减少到每年至少1次，直到术后5年。上述筛查频率可以根据各中心的免疫抑制剂诱导方案、维持方案和BKPyV复制发生率等做个性化调整。
临床问题6：如何进行标准化的BKPyV DNA定量检测？
推荐意见11：推荐针对BKPyV基因组高度保守区域设计扩增序列并且长度小于150 bp（推荐强度A，证据等级1b）。
推荐意见12：推荐检测体系溯源到WHO的国际标准品（推荐强度A，证据等级1b）。
推荐意见13：建议使用自动化流程或者方法，以减少手工操作的影响（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见说明:
PCR定量不准或出现假阴性的原因包括病毒靶序列变异导致与引物或探针错配；出现假阳性的原因主要是交叉检测到其他多瘤病毒[如JC多瘤病毒（JC polyomavirus，JCPyV）]基因组中的保守序列。建议在设计扩增序列时，针对编码sTag或LTag以及VP1、VP2或VP3基因区中的高度保守性序列进行选择[39,40]。扩增片段的长度应小于150 bp，以确保血浆中的BKPyV DNA载量可以被准确定量[40]。此外，过长时间的运输、储存、冷冻和解冻也会显著降低BKPyV DNA载量的测定结果。使用国际认可的校准品有望提高BKPyV DNA载量结果的可比性。使用自动化的流程，可以减少手工操作对检测结果的影响。
临床问题7：尿细胞学检查对诊断多瘤病毒感染有何意义？
推荐意见14: decoy细胞检查可用于筛查多瘤病毒感染，但不建议根据结果进行干预治疗（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明:
尿沉渣巴氏染色或直接涂片相差显微镜下所观察到的、因感染了多瘤病毒而在细胞内出现嗜碱性核内包涵体的、脱落的尿路上皮和肾小管上皮细胞，被称为"诱饵细胞"（decoy细胞）[41]。检出decoy细胞可以作为筛查多瘤病毒感染或治疗转归的一种方法，但需要有经验的专科医生对尿液进行正确处理和观察。如果decoy细胞检查结果为阳性，通常意味着存在中、高水平的多瘤病毒DNA尿症；但对于多瘤病毒肾病患者，其阳性预测值仅为25%~ 30 %[24,28]。因此，不应仅基于尿细胞学检查结果来治疗。此外，由于尿液容易受外界因素及治疗方案影响，对于怀疑多瘤病毒感染者，应行多次检测以免漏诊。需要注意的是，仅凭decoy细胞的形态无法区分是BKPyV还是JCPyV感染。
临床问题8: BKPyV感染受者进行移植肾穿刺病理活检的指征是什么？
推荐意见15：推荐对肾功能受损（如血清肌酐较基线升高>15%、有蛋白尿、血尿等）的BKPyV DNA血症受者进行移植肾穿刺病理活检（推荐强度A，证据等级1a）。
推荐意见16：可考虑对肾功能稳定但免疫高风险的BKPyV DNA血症受者行移植肾病理活检（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见17：无BKPyV DNA血症而肾功能受损的高水平BKPyV DNA尿症受者可考虑行移植肾穿刺病理活检（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见说明:
具有以下情况的BKPyV DNA血症或高水平BKPyV DNA尿症受者需考虑行移植肾穿刺病理活检，包括：血清肌酐较基线升高超过15%，合并蛋白尿、血尿，群体反应性抗体升高、供者特异性抗体阳性、血型不相容肾脏移植、多次移植或既往出现急性排斥反应等[2]。
临床问题9: BKPyVN有何病理学特征及需要与哪些疾病相鉴别？
推荐意见18：BKPyVN的病理特征主要表现为光镜下典型的病毒包涵体及对应SV40 LTag免疫组织化学染色阳性；电镜下可见直径40~50 nm的病毒颗粒（推荐强度B，证据等级3a）。建议对BKPyVN与排斥反应（推荐强度B，证据等级2b）及其他病原体感染（推荐强度B，证据等级3a）进行鉴别。
推荐意见说明:
BKPyVN的特征性病理表现为，被感染的肾小管上皮细胞的细胞核显著增大、深染，核内出现无定形、嗜碱性、毛玻璃样病毒包涵体，免疫组织化学染色可进一步明确诊断。BKPyV感染由髓质区肾小管向皮质区发展并逐渐扩大，晚期可进展至肾小球壁层上皮细胞甚至足细胞[42,43]。病变程度通常从轻微、局部的病毒复制迹象，逐渐进展至严重的肾小管损伤、间质炎和小管炎，甚至明显的小管萎缩及间质纤维化。电镜下可见肾小管上皮细胞的细胞核或胞质中密集呈晶格状排列整齐的或分散存在的直径40~50 nm的均一病毒颗粒。此外，BKPyVN需要与急性排斥反应、包括JCPyV、巨细胞病毒、腺病毒在内的其他病毒相关肾病和移植肾细菌感染进行鉴别[2,3,44,45,46]。相关的鉴别方法请详见《中国肾脏移植病理学临床诊疗指南（2023版）》相关内容。
临床问题10：BKPyVN应该如何进行分期？
推荐意见19：AST-传染病实践协会组织学分期建议根据炎症浸润和间质纤维化/肾小管萎缩程度不同，将BKPyVN分为A、B1、B2、B3和C五期（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见20：Banff组织学分期建议根据组织内多瘤病毒载量水平（pvl）和间质纤维化（ci）程度，将BKPyVN分为1、2、3期（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明:
目前主要采用AST-传染病实践协会组织学分期[47]和Banff组织学分期[48]对BKPyVN进行病理学分期。其中，AST分期基于对小管炎、间质炎和小管萎缩及间质纤维化（interstitial fibrosis，ci）程度的半定量评估，将BKPyVN分为A、B1、B2、B3和C五期（表3）[47]。Banff组织学分期则是基于对移植肾组织内多瘤病毒载量水平（polyomavirus load level，pvl）和ci程度的半定量评分进行分期（表4）[48]。其中，pvl评分指整个活检组织（皮质和髓质）中阳性小管（光镜下至少有一个上皮细胞含有病毒包涵体或SV40 LTag免疫组织化学阳性的肾小管）所占比例，无阳性小管为0分，阳性小管占比≤1%为1分（轻度），阳性小管占比>1%但≤10%为2分（中度），阳性小管占比>10%为3分（重度）。ci评分指皮质区间质纤维化程度，有轻微纤维化，占比≤5 %为0分；有轻微纤维化，占比>5%但≤25%为1分；有中度纤维化，占比>25%但≤50%为2分；有重度纤维化，占比>50%为3分。这2种分期方法都与移植肾丢失风险相关，而ci是一个共同的重要预后因素。通常建议将2种分期方法结合起来，以获得更全面的预后信息进而指导临床决策，并且可以实现不同医疗中心间的比较。
多瘤病毒肾病的AST-传染病实践协会组织学分期及预后情况
多瘤病毒肾病的AST-传染病实践协会组织学分期及预后情况
| PyVN分期 | 病理学表现 | 病变程度 | 病变范围 | 移植肾功能 | 移植肾衰竭风险 |
|---|---|---|---|---|---|
| A期 | 病毒导致的细胞病理学改变 | 轻微 | ≤25% | 大多在基线 | <10% |
| 间质炎症 | 较轻 | ≤10% | |||
| 肾小管萎缩 | 较轻 | ≤10% | |||
| 间质纤维化 | 较轻 | ≤10% | |||
| B期 | 病毒导致的细胞病理学改变 | 多样 | 11%~50% | 大多有受损 | 50% |
| 间质炎症 | 明显 | 11%~50% | |||
| 肾小管萎缩 | 中等 | <50% | |||
| 间质纤维化 | 中等 | <50% | |||
| B1期 | 间质炎症 | 中等 | 11%~25% | 略高于基线 | 25% |
| B2期 | 间质炎症 | 明显 | 26%~50% | 明显受损 | 50% |
| B3期 | 间质炎症 | 广泛 | >50% | 明显受损 | 50% |
| C期 | 病毒导致的细胞病理学改变 | 多样 | 多样 | 明显受损，进展至肾衰竭 | >80% |
| 间质炎症 | 多样 | 多样 | |||
| 肾小管萎缩 | 广泛 | >50% | |||
| 间质纤维化 | 广泛 | >50% |
多瘤病毒肾病Banff组织学分期
多瘤病毒肾病Banff组织学分期
| PyVN分期 | 多瘤病毒载量水平评分（分） | 皮质区间质纤维化评分（分） |
|---|---|---|
| PyVN 1期 | 1 | 0~1 |
| PyVN 2期 | 1 | 2~3 |
| 2 | 0~3 | |
| 3 | 0~1 | |
| PyVN 3期 | 3 | 2~3 |
注：PyVN为多瘤病毒肾病
临床问题11：通过移植肾穿刺病理活检诊断BKPyVN有哪些注意事项？
推荐意见21：在对临床怀疑为早期BKPyVN受者进行活检取材时，建议至少取2条组织标本，其中1条应深达髓质（推荐强度B，证据等级3b）。
推荐意见22：推荐使用免疫组织化学（针对SV40 LTag的抗体，PAb 416）染色来确诊病理活检证实的PyVN（推荐强度A，证据等级1a）。病毒学特异性检测确定为BKPyV感染而非JCPyV，或针对BKPyV的基因组原位杂交检测为阳性，方可诊断为BKPyVN（推荐强度B，证据等级3a）。
推荐意见说明:
一项研究对血浆BKPyV DNA阳性受者同时穿刺的多条肾组织进行SV40 LTag免疫组织化学染色，结果有约30%受者的组织标本出现了染色结果不一致，即同时具有阳性和阴性[49]。另有多项研究报道，约10%~30%的BKPyV DNA血症受者可出现肾活检假阴性[2,49,50,51]。可能的原因包括：BKPyV在肾脏中呈局灶性分布和未获取到早期病变的肾髓质甚至深部髓质，必要时可考虑重复活检。
进行针对SV40 LTag的免疫组织化学染色对于证实多瘤病毒肾病十分重要。病理表现为小管间质炎时，解读免疫组织化学阳性结果时应注意（表5）：（1）不同实验室的免疫组织化学结果可能差异很大，但对于定性诊断并无影响[52]。（2）早期感染未形成病毒包涵体、组织病理学改变不明显或经治疗后缓解的病例，也可出现阳性结果。（3）临近间质炎症浸润区域的肾小管不一定存在病毒感染[53,54,55,56]。（4）当小管炎与小管周围的炎症细胞同时存在时，小管炎严重程度可能与周围炎症浸润程度不匹配。
病理表现为小管间质炎时抗SV40 LTag免疫组织化学染色结果的解读
病理表现为小管间质炎时抗SV40 LTag免疫组织化学染色结果的解读
| 抗SV40 LTag免疫组织化学染色 | 需要注意的问题 | 结论 |
|---|---|---|
| 阳性 | ①不同实验室免疫组织化学的结果差异大②无包涵体的早期或治疗后缓解受者③间质炎症浸润区域的临近肾小管不一定受病毒感染④小管炎的程度可能与周围炎症浸润程度不匹配 | 符合BKPyVN病理改变 |
| 阴性 | ①持续性BKPyV DNA血症，无论血清肌酐是否升高②仅高水平BKPyV尿症（如decoy细胞脱落或尿液BKPyV DNA>107copies/ml） | 不能单纯解释为临界排斥反应、TCMR（Ia或Ib级）不能排除BKPyV的影响 |
注：LTag为调节性大T抗原；BKPyVN为BK多瘤病毒肾病；BKPyV为BK多瘤病毒；TCMR为T细胞介导的排斥反应
免疫组织化学结果阴性时，小管间质炎需结合临床相关检查结果合理解读（表5）：（1）对于持续血浆BKPyV DNA阳性受者，无论血清肌酐是否升高，活检的特征可表现为间质炎和小管炎[50,57,58]；且在血BKPyV DNA转阴后，间质炎和小管炎的持续时间可以延长。（2) BKPyV DNA血症阴性但有高水平BKPyV尿症的肾脏移植受者活检组织也可能出现炎症细胞的浸润。此时活检结果不能简单的用单纯的临界排斥反应及Ia或Ib级T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection, TCMR）来解释，建议回顾既往活检结果并进行详细描述，临床医生需要结合临床、实验室数据及活检结果来进行综合判断，必要时可考虑经验性治疗后重复活检。
肾脏移植受者基于实验室检测及移植肾穿刺活检的组织病理学BKPyV感染、复制和疾病定义如下：（1）BKPyV感染：可以检测到BKPyV的特定抗原/核酸或者机体的特异性免疫反应（病毒特异性抗体/T细胞），但潜伏感染或低水平复制时可能难以通过上述检测确认。（2）BKPyV复制：连续检测到BKPyV抗原或分离培养时病毒载量增加。（3）可能BKPyVN （possible BKPyVN）：仅有高水平BKPyV尿症，病毒DNA血症及移植肾组织活检病理学为阴性。（4）疑似BKPyVN （probable BKPyVN）：有高水平BKPyV尿症和病毒载量在103~104 copies/ml超过2周的持续性BKPyV DNA血症，移植肾组织活检病理学为阴性。（5）拟诊BKPyVN （presumptive BKPyVN）：有高水平BKPyV尿症和单次病毒载量大于104 copies/ml的持续性BKPyV DNA血症，移植肾组织活检病理学为阴性。（6）病理检查证实的BKPyVN (biopsy-proven BKPyVN）：具有特征性病理表现及SV40 LTag免疫组织化学染色阳性，病毒学特异性检测确定为BKPyV感染，或针对BKPyV的基因组原位杂交检测为阳性。
临床问题12：免疫学监测对BKPyV感染程度的判断有何意义？
推荐意见23：暂不建议对肾脏移植受者常规检测BKPyV特异性抗体或细胞免疫状态（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
研究显示，供者中检测到的BKPyV特异性抗体与肾脏移植受者BKPyV DNA血症和活检证实的BKPyVN风险上升有关，尤其是在供者BKPyV IgG水平较高或受者BKPyV IgG水平较低或检测不到的情况下[59,60,61]。但肾脏移植受者术前BKPyV抗体阳性并不能预防高水平BKPyV尿症或BKPyV DNA血症[33,62]。大多数肾脏移植受者即使术前BKPyV抗体阳性，术后仍可能发展为高水平BKPyV尿症、BKPyV DNA血症和BKPyVN[63]。
目前可用的BKPyV特异性抗体测定是在血浆或血清中使用基于衣壳蛋白VP1的ELISA方法，根据酶标二抗可以区分IgG、IgM或IgA，但无法区分结合抗体的功能活性，如调理和/或中和活性。利用特定病毒抗原表位刺激后，使用酶联免疫斑点分析、细胞内细胞因子染色和流式细胞术等功能分析技术可以量化产生细胞因子的T细胞，即BKPyV特异性T细胞。研究表明，外周血中的病毒特异性T细胞与限制病毒复制和疾病进展有关[64,65]。但其数量有限且阴性预测值较低，限制了其临床大规模应用。因此，在使用BKPyV体液免疫或细胞免疫检测进行供受者感染风险分层、器官分配、筛查或指导治疗前，仍需完善相关检测技术并进行前瞻性随机对照研究进行验证。
临床问题13：确诊BKPyV感染还有哪些辅助检测手段？
推荐意见24：目前不建议用BKPyV基因分型、NCCR重排或其他生物标志物作为诊断或监测手段来指导临床诊治（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
确诊BKPyV感染除使用定量PCR检测血浆和尿液样本中的BKPyV DNA载量外，近年来还出现了许多新的检测方法。具体包括：利用逆转录技术检测VP1 mRNA或microRNA；用电子显微镜检测尿液中的PyV病毒颗粒和病毒粒子聚集体；用下一代测序技术评估供、受者中病毒的血清型和基因型，捕获NCCR重排；尿沉渣细胞学检查[66]等。此外，有多种生物标记物可用于预测BKPyV血症，包括：淋巴细胞计数[65]、非特异性IgG水平、供者来源细胞游离DNA[67]、细胞因子、趋化因子及其配体[68,69]、血浆细环病毒载量以及人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）或杀伤细胞免疫球蛋白受体多态性[70,71]等。同时有研究表明，高频超声检查对诊断BKPyVN和区分排斥反应也具有重要价值[72]。需要注意的是，尽管这些方法具有无创的优势，但现有的研究数据还不足以支持其指导临床应用，在进一步开发和验证前建议仅作辅助参考。
临床问题14：如何进行肾脏移植受者BKPyV相关性肿瘤的筛查？
推荐意见25：建议将血浆BKPyV DNA载量检测联合泌尿系统彩色多普勒超声检查用于筛查肾脏移植受者BKPyV相关尿路上皮癌（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
长期高水平BKPyV复制不仅与NCCR的重排有关，还会增加BKPyV基因组和尿路上皮癌整合的风险[27,73,74,75,76,77]。有研究发现，在持续性BKPyV DNA血症和确诊BKPyVN后，肾脏移植受者的尿路上皮癌发病率出现上升[基于性别、年龄、移植时间和基线诱导免疫抑制方案调整的发病率比（incidence rate ratio，IRR）= 2.2 ，95 %CI：0.9~5.4]，表明BKPyV与尿路上皮癌变间可能存在关联[74]。尿路上皮癌的诊断需通过膀胱镜检查或手术切除获得病理组织，尚无BKPyV相关性尿路上皮癌的特异性筛查方法，临床中可在常规泌尿系统彩色多普勒超声筛查的基础上联合检测血浆BKPyV DNA载量。
临床问题15：什么情况下需要对BKPyV感染受者进行临床干预？
推荐意见26：当2~3周内2次检测显示血浆BKPyV DNA载量在103~104 copies/ml（或同等值）时，建议降低免疫抑制强度（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见27：当单次检测显示血浆BKPyV DNA载量大于104 copies/ml （或同等值）或病理活检证实有BKPyVN时，建议降低免疫抑制强度（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见28：当尿液BKPyV DNA载量大于107 copies/ml且血浆BKPyV DNA持续阴性时，如果出现移植肾功能受损，则考虑行移植肾穿刺活检以明确是否存在BKPyVN，在排除中至重度排斥反应后，建议启动干预措施（推荐强度D，证据等级5）；如移植肾功能稳定，则继续动态监测血、尿BKPyV DNA及免疫抑制剂浓度，建议根据受者免疫状态及排斥风险酌情调整免疫抑制强度，避免过分积极治疗导致免疫高风险和排斥反应的发生（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
如果肾脏移植受者出现持续性BKPyV DNA血症或BKPyVN，同时没有出现排斥风险增加或确诊活动性排斥反应，降低免疫抑制强度是首选的治疗方案。下调免疫抑制剂剂量可有效减少BKPyV复制，从而降低BKPyVN的发生风险；这一策略还能显著提高血浆BKPyV DNA清除的成功率并改善移植肾的长期存活率。
单纯BKPyV DNA尿症发展为BKPyVN的风险并不高，根据国内专家经验，约5%~30%的受者需要接受干预[34,35]。但过早的降低免疫强度需要平衡其带来的排斥风险，因此目前对于是否需要进行积极干预尚存在争议。Masutani等[78]的研究显示，持续性病毒尿症组的TCMR发作次数较病毒尿症阴性组明显上升（0.62比0.33次/人，P=0.006），激素冲击效果不佳时TCMR发生率更高（36.2%比19.6%，P=0.002）；可能原因是在感染BKPyV时，病毒复制可同时激活抗病毒免疫以及针对移植物的同种异体免疫，所以在治疗过程中要注意免疫高风险和排斥反应的发生。
临床问题16：针对上述需要干预的BKPyV感染受者的主要治疗原则是什么？
推荐意见29：针对非高免疫风险或未并发急性排斥反应的持续性BKPyV DNA血症或BKPyVN受者，建议将逐步降低免疫抑制强度作为主要的治疗方法（推荐强度B，证据等级2a）。
推荐意见说明:
由于目前没有有效的抗BKPyV药物，对于需要干预的BKPyV感染受者，主要治疗措施是适当降低免疫抑制强度，以重建BKPyV特异性免疫[2,79]。疗效评估主要通过监测血浆BKPyV复制水平，因为其下降程度与肾脏移植物中的BKPyV清除密切相关[2,32]。
临床问题17：对于需要干预的BKPyV感染受者，应如何降低免疫抑制强度？
推荐意见30：建议可采用优先减少钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）方案（推荐强度B，证据等级2a）。首先将CNI剂量减少25%~50%，达到他克莫司目标谷浓度3~5 μg/L或环孢素A目标谷浓度75~ 125 μg/L。如果减药4周后血BKPyV DNA载量未达到用药前的1/10，考虑进一步降低免疫抑制剂用量，具体如下：（1）将抗代谢药物用量减少50%，皮质类固醇如泼尼松维持至5~10 mg/d或其他皮质类固醇药物维持至该等效剂量。（2）停用抗代谢药物，未用皮质类固醇的受者考虑使用泼尼松维持至5~10 mg/d或其他皮质类固醇药物维持至该等效剂量，避免CNI单药方案。
推荐意见说明:
肾脏移植受者出现BKPyV DNA血症或BKPyVN时，主要的治疗方案是降低免疫抑制强度。这一策略在荟萃分析[80]以及多个大型前瞻性观察研究（非RCT研究）[29,31,32,81,82]中得到了较好的验证，血浆BKPyV DNA清除率可达80%~100%。减少钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI ）用量可以促进抗病毒T细胞激活，是其中一种方案。一项大型回顾性研究结果显示，105例肾脏移植受者在减少免疫抑制剂后有96%受者的血浆BKPyV DNA被清除，其中39%在逐步减少他克莫司剂量后被清除，43%在进一步减少霉酚酸酯后被清除[32]。
推荐意见31：建议采用优先减少抗代谢药物方案（推荐强度B，证据等级2a）。首先将抗代谢药物剂量减少至少50%。如减药4周后受者的血BKPyV DNA载量未达到用药前的1/10，考虑进一步降低免疫抑制剂用量，具体如下：（1）逐步减少CNI剂量（他克莫司目标谷浓度为3~5 μg/L或环孢素A目标谷浓度为75~125 μg/L）。（2）停用抗代谢药物，皮质类固醇如泼尼松维持至5~10 mg/d或其他皮质类固醇药物维持至该等效剂量；未使用皮质类固醇的受者考虑使用泼尼松维持至5~10 mg/d或其他皮质类固醇药物维持至该等效剂量，避免CNI单药方案。对于高水平BKPyV DNA血症（>105 copies/ml）受者，可考虑直接停用抗代谢药物，酌情递减CNI剂量（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见说明:
采用首先减少抗代谢药物的治疗方案，可以提高病毒特异性淋巴细胞的扩增，其依据主要来自于对霉酚酸类药物（mycophenolic acid，MPA）初始剂量减少或停药的证据。一项前瞻性研究表明，对于持续BKPyV DNA血症的肾脏移植受者，停用MPA对于清除BKPyV DNA血症是安全有效的，但此研究中的受者未行同种异体移植物活检[29]。值得注意的是，接受淋巴细胞耗竭诱导治疗的23例受者中，有8例（35%）进一步减少了CNI剂量，最终达到了病毒清除的效果[29]。另外，对于高水平BKPyV DNA血症受者，如果血浆BKPyV DNA载量>105 copies/ml，需采取更为积极的干预措施来加快病毒清除速度，以免对移植肾造成更多慢性损伤。临床医生可以在综合评估受者免疫状态、体内病毒动力学、排斥风险、肾功能及免疫抑制剂种类和水平后，直接停用抗代谢药物。
推荐意见32：采用更换免疫抑制剂策略时，建议将他克莫司更换为低剂量环孢素A（目标谷浓度75~125 μg/L）（推荐强度B，证据等级2b）；或将CNI更换为低剂量西罗莫司（谷浓度<6 μg/L ）（推荐强度C，证据等级4）；或将MPA更换为咪唑立宾或低剂量西罗莫司（谷浓度<6 μg/L）（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
体外研究证明，环孢素A、咪唑立宾和西罗莫司对BKPyV复制具有抑制作用，而他克莫司具有激活BKPyV的作用[83,84,85,86]。一项前瞻性非RCT临床研究结果显示，从他克莫司转换为低剂量环孢素A是治疗早期BKPyVN的有效方法[87]。荟萃分析结果显示，以西罗莫司为基础的抗排斥方案可以降低BKPyV DNA血症和或BKPyVN的发病率，提示转换为西罗莫司可能适用于治疗BKPyV DNA血症或BKPyVN[86]。有研究发现，在BKPyV活化时将MPA转换为咪唑立宾可有效降低肾脏移植受者血、尿中的BKPyV DNA载量[88,89,90,91]。但以上这些策略主要集中在小型病例系列研究中，尚缺乏大型临床随机对照研究证据。
临床问题18：调整免疫抑制药物后，应该如何对受者和移植肾进行监测？
推荐意见33：调整药物后，建议每周监测CNI药物浓度，以指导药物剂量的进一步调整（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见34：调整药物后，建议每周监测移植肾功能（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见35：建议每2~4周检测血浆BKPyV DNA载量，直至病毒清除（推荐强度B，证据等级2b）或血BKPyV DNA载量稳定在≤103 copies/ml（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见36：在BKPyV DNA血症转阴后，随着免疫抑制强度的增加，建议继续监测血浆BKPyV DNA载量。在BKPyV DNA血症持续转阴的情况下，可以开始恢复常规频率定期监测（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见37：如果观察到血浆BKPyV DNA载量无明显下降趋势，建议在进行药物调整4周后，根据检测结果进一步降低免疫抑制强度，最终实现BKPyV DNA血症转阴（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
降低免疫抑制强度后，应每2~4周检测1次血浆BKPyV DNA载量以评估疗效，从而更好地指导免疫抑制剂调整。血浆BKPyV DNA转阴后的最佳监测频率尚不明确，应根据病毒动力学、免疫风险、肾功能和免疫抑制剂水平制定个体化监测方案，以防排斥反应发生和供者特异性HLA抗体形成[34,92]。
临床问题19：对于需要干预的BKPyV感染受者，有哪些辅助治疗手段？
推荐意见38：对于需要干预的BKPyV感染受者，在降低免疫抑制强度的同时，建议采用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为辅助治疗（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见39：对于高免疫风险受者，建议同时使用IVIG预防急性排斥反应（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见说明:
免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）可能含有高滴度的BKPyV中和抗体。两项回顾性研究及一项荟萃分析研究结果显示，与仅接受降低免疫抑制强度的受者相比，接受辅助IVIG受者的血浆BKPyV DNA清除率较高[93,94,95]。对于高免疫风险受者，IVIG可减少或预防免疫抑制强度降低后的排斥反应。值得注意的是，不同文献报道的IVIG治疗剂量相当宽泛，在0.1~2.0 g/kg[2,19,96]。因此，临床医生在使用时应根据受者的具体情况谨慎考虑，并密切关注可能出现的副作用。
推荐意见40：暂不建议使用来氟米特（推荐强度B，证据等级2a）、西多福韦（推荐强度B，证据等级2a）以及氟喹诺酮类抗生素（推荐强度A，证据等级1a）治疗需要干预的BKPyV感染受者。
推荐意见说明:
来氟米特的活性代谢产物特立氟胺可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，并可能抑制体外培养的BKPyV复制[79]。来氟米特的毒副作用包括易引起肝炎、溶血、血栓性微血管病、骨髓抑制和真菌性肺炎等。截至目前尚无临床研究证实来氟米特可用于治疗BKPyV感染[97]。
西多福韦可用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎，但具有较强的眼毒性和肾毒性，目前尚无临床随机对照研究证明西多福韦可用于BKPyV DNA血症和BKPyVN的辅助治疗[80,98]。
氟喹诺酮类药物是抑制细菌旋转酶/拓扑异构酶的抗生素，在体外对BKPyV复制具有抑制活性，但其在临床上的使用结果并不理想[99,100]。一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，与安慰剂相比，给予500 mg/d左氧氟沙星3个月未降低BKPyV DNA尿症或BKPyV DNA血症的发生率[101]。另一项随机对照研究结果表明，使用3个月的环丙沙星未降低BKPyV DNA血症发生率，但氟喹诺酮类耐药菌感染的发生率出现上升[102]。
临床问题20：如何预防和治疗在降低免疫抑制强度过程中出现的活动性排斥反应？
推荐意见41：对确认BKPyV DNA血症已经清除的受者，建议根据个体免疫风险酌情增强维持期的免疫抑制剂的使用强度，并持续监测血浆BKPyV DNA载量和移植肾功能，预防排斥反应（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见42：因免疫抑制强度降低过快而出现排斥反应的受者，建议根据标准方案进行抗排斥治疗（推荐强度C，证据等级4）。
推荐意见43：当出现进一步肾功能损伤及临床怀疑出现排斥反应的可能时，建议采取重复活检，以明确诊断（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见44：对于单纯BKPyV DNA尿症的PyVN受者，仅监测病毒尿症水平，不足以指导免疫抑制剂调整。建议必要时应重复活检，在明确诊断后，再考虑增强还是降低免疫抑制强度（推荐强度D，证据等级5）。
推荐意见说明:
BKPyVN受者降低免疫抑制强度后，移植肾活检结果变得更加复杂，炎症浸润的性质和病理生理学改变可能多种多样，包括对感染性抗原的反应（称为免疫重建炎症综合征）[103]、对同种异体移植物抗原的反应等。BKPyVN缓解期和T细胞介导的排斥反应（尤其是程度轻于Ib级的）在病理形态学上难以区分，对血清肌酐水平和血、尿BKPyV DNA载量的连续变化趋势分析结合病理形态学变化可以协助鉴别诊断[50,104]。
据报道，BKPyV DNA血症或BKPyVN受者接受治疗后，随访期间TCMR的发生率为4.3%至50.0%[29,31,32,51,81,86] ；14%的受者产生了抗供者特异性抗体，其中50%的受者出现了抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）[105]。目前尚无法确定重新提高免疫抑制强度的时机、剂量及目标浓度。
如果诊断为活动性排斥反应，可在密切监测血浆BKPyV DNA载量的情况下，考虑提高维持期的免疫抑制强度。在经病理活检证实符合Banff急性排斥反应标准的受者中，仅有不足50%对类固醇激素治疗有反应，此时可考虑使用淋巴细胞清除多克隆抗体治疗[106,107]。如果出现活动性AMR，则需要联合IVIG、利妥昔单抗和血浆置换进行综合治疗。必要时可进行多学科讨论，以指导下一步的诊疗方案。
此外，抗排斥治疗后可能引起BKPyV DNA血症的复发，其风险取决于抗排斥治疗的方式和强度，应加强对血浆病毒载量的监测并及时干预。
临床问题21：对于因BKPyVN导致移植肾失功需要接受再次肾脏移植的受者，应当注意哪些问题？
推荐意见45：建议BKPyV DNA血症转阴或BKPyV DNA载量降至治疗前的1/100之后行再次肾脏移植，且建议术后密切监测BKPyV DNA载量（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见46：不建议在再次移植前进行移植肾切除术（推荐强度B，证据等级2b）。
推荐意见说明:
一项回顾性研究显示，首次移植肾因BKPyVN失功受者再次肾脏移植后的3年移植物存活率为93%[108]，且大多数此类受者术前已检测不到BKPyV DNA血症[109]。而当因BKPyVN失功受者体内病毒复制水平降至治疗前的1/100时，即认为其有足够的抗病毒能力，可考虑再次行肾脏移植手术[110,111]。研究显示，约50%受者虽进行了原有移植物切除，但仍无法阻止BKPyV复制和BK-PyVN发生[110]。免疫诱导治疗在清除BKPyV DNA血症后不是禁忌，但维持期免疫抑制方案尚缺乏可靠的循证医学证据。
血清流行病学研究显示，原发性BKPyV感染通常发生在婴幼儿时期，但儿童肾脏移植受者中，缺乏针对BKPyV特异性细胞和体液免疫者较为普遍[112,113]。这导致儿童受者的病毒感染风险上升、感染严重程度增加、感染持续时间延长[112,114]。
梗阻性尿路疾病等先天性泌尿系统异常是儿童终末期肾病的常见原因之一[115]。回顾性研究提示，梗阻性尿路疾病是儿童受者发生BKPyV复制的一个独立风险因素[114,116]。但目前关于两者间联系的数据有限，还需要进一步研究来阐明这一关联。
另外，儿童肾脏移植受者的BKPyV特异性细胞介导免疫低于成人个体，但针对BKPyV的清除能力是否不同于成人仍需深入研究。
综上所述，儿童肾脏移植受者因其独特的个体特性，在筛查、诊断和治疗方面与成人存在一定差异，详见《中国儿童肾脏移植受者感染管理临床诊疗指南（2023版）》。
本指南全面回顾并强调了BKPyV感染相关疾病对移植肾功能的影响以及该领域的重大进展，同时确定了有力的推荐意见和专家共识，为当前国内肾脏移植受者BKPyV感染相关疾病的临床诊疗提供帮助。在未来，临床医生应当积极探索，开展多中心、多学科、前瞻性的随机对照研究，为制定更加适合我国国情及国内肾脏移植受者BKPyV感染的临床诊疗规范提供循证医学证据。
《中国肾脏移植受者BK多瘤病毒感染临床诊疗指南（2023版）》编审委员会成员名单
主审专家：
薛武军 西安交通大学第一附属医院
门同义 内蒙古医科大学附属医院
陈 刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院
朱有华 海军军医大学第一附属医院
朱同玉 复旦大学附属中山医院
审稿专家（按照姓氏笔画排序）：
丁小明 西安交通大学第一附属医院
王 强 北京大学人民医院
孙启全 广东省人民医院
李新长 江西省人民医院
宋文利 天津市第一中心医院
张伟杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张 雷 海军军医大学第一附属医院
陈劲松 中国人民解放军东部战区总医院
林 俊 首都医科大学附属北京友谊医院
林 涛 四川大学华西医院
金海龙 中国人民解放军总医院第三医学中心
周洪澜 吉林大学白求恩第一医院
胡小鹏 首都医科大学附属北京朝阳医院
黄洪锋 浙江大学医学院附属第一医院
参编作者（按姓氏笔画排序）：
石运莹 四川大学华西医院
刘永光 南方医科大学珠江医院
杨 橙 复旦大学附属中山医院
吴成林 中山大学附属第一医院
邱 涛 武汉大学人民医院
张 磊 中山大学附属第三医院
陈徐涛 中山大学孙逸仙纪念医院
陈培松 中山大学附属第一医院
郑 瑾 西安交通大学第一附属医院
赵 杰 天津市第一中心医院
徐小松 陆军军医大学西南医院
高伊昉 中山大学附属第一医院
彭风华 中南大学湘雅二医院
程东瑞 中国人民解放军东部战区总医院
执笔作者：
黄 刚 中山大学附属第一医院
戎瑞明 复旦大学附属中山医院
苗 芸 南方医科大学南方医院
王仁定 浙江大学医学院附属第一医院
郭 晖 华中科技大学同济医学院附属同济医院
所有作者声明无利益冲突
