先证者Ⅱ-14，男，53岁，2017年8月1日因双眼夜盲于扬州大学附属苏北人民医院就诊。患儿3岁时发现双眼夜盲，有类似家族病史。眼科检查：右眼裸眼视力0.08，最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)－14.00 DS/－2.50 DC×90＝0.1；左眼裸眼视力0.15，BCVA－15.00 DS/－1.50 DC×75＝0.2。双眼眼球轻微震颤，结膜无充血，角膜透明，中央及周边前房深，KP(-)，房水闪辉(-)，双眼瞳孔等大、等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，晶状体轻度混浊，玻璃体未见混浊；扩瞳眼底检查可见双眼视盘边界清，色红，视盘颞侧可见脉络膜萎缩弧，动静脉走行及比例正常，黄斑中心凹光反射减弱，无明显色素沉着(图1A，B)。光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查示：双眼黄斑区周边部视网膜厚度变薄，中心凹陷存在，中心凹下椭圆体带及视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层完整(图1C，D)。视网膜电图(electroretinogram，ERG)检查示：双眼暗视白光刺激下，视杆细胞反应b波消失，暗视混合反应a波中度下降，b波和振荡电位(oscillatory potentials，OPs)消失；双眼明视白光刺激下，视锥细胞反应和30 Hz闪烁光视锥细胞反应振幅均轻度降低(图2)。患者Ⅱ-2 BCVA为右眼0.08，左眼0.1；Ⅱ-12 BCVA为右眼0.3，左眼0.4；Ⅲ-19 BCVA为右眼0.2，左眼0.2。家系中患者临床表现均符合完全型先天性静止性夜盲(complete congenital stationary nightblindness，cCSNB)诊断，该家系呈典型X连锁隐性遗传(图3)。选取Ⅱ-12和Ⅱ-14、Ⅲ-25及Ⅱ-4进行全外显子测序，经过严格的数据控制及比对后，得到单核苷酸变异及插入和缺失变异。检测出的所有变异在dbSNP14、HapMap project、1000 Genome Project、YH database、Exon Variant Server及ExAC单核苷酸多态性数据库中进行比对[1]，结果显示患者Ⅱ-12和Ⅱ-14 NYX基因c.887-888delGC p．G296Gfs*196杂合变异，Ⅲ-25为携带者，Ⅱ-4未携带该变异。在家系内其他成员中进行了基因型与表型的共分离验证，在另外2例患者Ⅱ-2和Ⅲ-19中亦发现此突变，女性携带者均为杂合子，而正常男性均未携带此突变。证实NYX c.887-888delGC p．G296Gfs*196为该家系的致病变异(图4)。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
先证者Ⅱ-14，男，53岁，2017年8月1日因双眼夜盲于扬州大学附属苏北人民医院就诊。患儿3岁时发现双眼夜盲，有类似家族病史。眼科检查：右眼裸眼视力0.08，最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)－14.00 DS/－2.50 DC×90＝0.1；左眼裸眼视力0.15，BCVA－15.00 DS/－1.50 DC×75＝0.2。双眼眼球轻微震颤，结膜无充血，角膜透明，中央及周边前房深，KP(-)，房水闪辉(-)，双眼瞳孔等大、等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，晶状体轻度混浊，玻璃体未见混浊；扩瞳眼底检查可见双眼视盘边界清，色红，视盘颞侧可见脉络膜萎缩弧，动静脉走行及比例正常，黄斑中心凹光反射减弱，无明显色素沉着(图1A，图1B)。光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查示：双眼黄斑区周边部视网膜厚度变薄，中心凹陷存在，中心凹下椭圆体带及视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层完整(图1C，图1D)。视网膜电图(electroretinogram，ERG)检查示：双眼暗视白光刺激下，视杆细胞反应b波消失，暗视混合反应a波中度下降，b波和振荡电位(oscillatory potentials，OPs)消失；双眼明视白光刺激下，视锥细胞反应和30 Hz闪烁光视锥细胞反应振幅均轻度降低(图2)。患者Ⅱ-2 BCVA为右眼0.08，左眼0.1；Ⅱ-12 BCVA为右眼0.3，左眼0.4；Ⅲ-19 BCVA为右眼0.2，左眼0.2。家系中患者临床表现均符合完全型先天性静止性夜盲(complete congenital stationary nightblindness，cCSNB)诊断，该家系呈典型X连锁隐性遗传(图3)。选取Ⅱ-12和Ⅱ-14、Ⅲ-25及Ⅱ-4进行全外显子测序，经过严格的数据控制及比对后，得到单核苷酸变异及插入和缺失变异。检测出的所有变异在dbSNP14、HapMap project、1000 Genome Project、YH database、Exon Variant Server及ExAC单核苷酸多态性数据库中进行比对[1]，结果显示患者Ⅱ-12和Ⅱ-14 NYX基因c.887-888delGC p．G296Gfs*196杂合变异，Ⅲ-25为携带者，Ⅱ-4未携带该变异。在家系内其他成员中进行了基因型与表型的共分离验证，在另外2例患者Ⅱ-2和Ⅲ-19中亦发现此突变，女性携带者均为杂合子，而正常男性均未携带此突变。证实NYX c.887-888delGC p．G296Gfs*196为该家系的致病变异(图4)。
CSNB是一类主要损坏视网膜视杆系统的遗传性视网膜疾病[2]。主要临床特点为先天性非进行性夜盲，通常伴有不同程度的屈光不正和视力下降，有时还可伴有其他眼部症状，如眼球震颤、斜视等。根据ERG表现可分为cCSNB和不完全型CSNB。CSNB具有显著的遗传异质性，其遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传[3]。目前，已有15个基因被证实与CSNB有关，分别是常染色体显性遗传GNAT1(MIM 139330)、PDE6B(MIM 180072)、RHO(MIM 180380)，常染色体隐性遗传CABP4(MIM 608965)、GNAT1(MIM 139330)、GNB3(MIM 139130)、GPR179(MIM 614515)、GRK1(MIM 180381)、GRM6(MIM 604096)、LRIT3(MIM 615004)、RDH5(MIM 601617)、SAG(MIM 181031)、SLC24A1(MIM 603617)、TRPM1(MIM 603576)，X连锁隐性遗传CACNA1F(MIM 300110)和NYX(MIM 300278)[4]。其中，TRPM1、GRM6、NYX和CACNA1F是在双极细胞中表达和定位的基因，参与了从感光细胞到邻近双极细胞的信号级联反应，被证实与cCSNB有关。
本研究在中国1个4代X连锁隐性遗传的cCSNB家系中发现了NYX基因新的致病变异c.887-888delGC。NYX基因位于人类染色体Xp11.4，基因全长2 713 bp，有3个外显子，其编码的蛋白有481个氨基酸，被称为夜盲蛋白，该蛋白属于富含亮氨酸重复片段蛋白多糖的蛋白超家族成员，在内质网合成后被分泌到细胞表面[5]。NYX在光感受器细胞、双极细胞、无长突细胞和神经节细胞中均有表达，其突变破坏了视网膜细胞间的连接，导致视杆、视锥细胞与ON-双极细胞间的信号传递发生异常。而视锥细胞中OFF-双极细胞通路无明显异常，因而cCSNB患者暗视ERG的b波严重下降或消失，而明视ERG的b波正常或轻度下降[6]。此外有研究表明，NYX突变能导致单纯的高度近视而无CSNB表现[7]，这意味着NYX突变对近视和夜盲症可能发挥着不同作用。NYX基因c.887-888delGC p．G296Gfs*196变异可引起氨基酸发生移码突变，提前产生终止密码子，最终通过无义介导的mRNA降解来致病。
cCSNB患者具有显著的临床异质性。先证者Ⅱ-14和患者Ⅱ-12的主要临床表现为夜盲、高度近视和知觉性眼球震颤。cCSNB患者的视力可显著下降，但少数患者的视力可能优于0.8[8]。ERG波形与典型的X连锁遗传cCSNB表现一致[9]：反应视杆细胞功能的暗视b波振幅显著降低至消失，暗视混合反应的b波和OPs振幅均重度降低，甚至消失；而反应视锥细胞功能的明视b波及30 Hz闪烁光反应的振幅均轻度降低，这可能与高度近视有关[10]。
对于有明确夜盲家族史的家系，基因筛查能进一步辅助临床诊断。通过基因筛查，有助于帮助患者更加明确地了解致病原因，为产前诊断或试管婴儿胚胎移植前基因诊断提供重要依据。本研究进一步扩大了NYX基因突变的遗传谱。
所有作者均声明不存在利益冲突
