患儿，女性，1月14天，因"1周内抽搐3次，发现皮肤出血点1天。"入院。患儿以抽搐及全身皮肤散在出血点为主要表现，门诊查血常规示血小板计数(20×109/L)明显降低，拟诊断为"抽搐待查、血小板减少症"收住入院。
神志清楚，反应可，无特殊面容，全身皮肤可及红色皮疹，不高于皮面，压之不褪色，部分融合成片，双眼瞳孔约3×3 mm，对光反射正常，眼球活动可，心、肺、腹部无异常，四肢肌力，肌张力可，腱反射阳性，病理征阴性。
结合患儿病史、体征、血小板计数、血红蛋白水平、血肌酸激酶(Creatine Kinase, CK)及基因检测结果，考虑诊断为Stormorken综合征( Stormorken Syndrome, STRMK)。
住院期间予地西泮、维生素K1、卡络磺钠、滤白单采血小板、病毒灭活血浆、丙种球蛋白、甲泼尼龙等治疗，症状缓解后出院，在康复科指导下进行适度的运动训练。
患儿未再发生抽搐，血小板计数波动在（28-80）×109/L之间，间断2次因"血小板减少"住院治疗，末次随访为2岁6月龄，血小板计数(68×109/L)偏低，CK(501.4 U/L)较高，未发现神经肌肉系统受累相关表现，非发病期间，患儿生活质量同正常人。
儿科；血液科；神经科
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微管聚集性肌病(Tubular-aggregate myopathy, TAM)是一种进行性肌肉紊乱，主要影响下肢近端肌肉，涉及肌无力、肌痛和运动不耐受[1]。当TAM合并有瞳孔缩小、血小板减少、低钙血症、脾脏缺如、鱼鳞病、读写障碍和身材矮小等临床表现时称为Stormorken综合征( Stormorken Syndrome, STRMK)，TAM和STRMK是严重程度和发病年龄有所不同的同一异质性疾病[2]。部分STRMK患者可仅有TAM一项临床表现，轻者表现为无症状高肌酸激酶(Creatine Kinase, CK)血症，严重的可表现为儿童期肌无力和挛缩[3]。研究表明，TAM/STRMK是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，通常为STIM1或ORAI1突变后诱发[4,5]。我们报道了1例以抽搐、皮肤出血点为主要表现的STRMK患儿，以期对此类疾病早期识别诊治，改善预后。
患儿系1月14天女婴，因"1周内抽搐3次，发现皮肤出血点1天。"入院。患儿1周前无明显诱因下出现抽搐，表现为头后仰，舌外伸，双眼凝视，呼之不应，持续1-2分钟后自行缓解，家属未重视，今至当地医院就诊查头颅B超：右侧室管膜下囊肿，双侧脑室前角轻度增宽，后至我院就诊，排队等候过程中患儿再次出现2次抽搐，性质同前，均1-2分钟自行缓解，急诊查头颅CT：右侧侧脑室前角旁小片状低密度灶，室管膜下囊肿可能，血常规白细胞计数(15.96×109/L)偏高，超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)正常，血红蛋白(90 g/L)偏低，血小板计数(20×109/L)明显降低，凝血常规及血气分析及电解质基本正常，拟"抽搐待查、血小板减少症"收住入院。
患儿系G2P2，足月剖宫产（瘢痕子宫），出生体重3350g，生后Apgar评分不详，羊水性质、量不详，否认脐带绕颈，否认胎膜早破、羊水、胎粪吸入史。第一胎为女孩（患儿姐姐），身体健康。父母诉家族中无类似病史和其他遗传代谢性疾病。患儿在胎儿时期查头颅B超：室管膜囊肿（具体不详），出生后体质尚可，无反复呼吸道感染史，否认乙肝、结核等传染病史，否认手术、外伤史，否认血制品使用史，否认食物药物过敏史。入院查体：神志清楚，精神可，无特殊面容，前囟门平软，大小约1.7×1.7cm，全身皮肤可及红色皮疹，不高于皮面，压之不褪色，部分融合成片，双眼瞳孔约3×3mm，对光反射正常，眼球活动可，双肺呼吸音粗，未及啰音，心律齐，心音可，未及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，四肢肌力，肌张力可，腱反射阳性，病理征阴性。
血液检查（表1）显示白细胞计数稍高(11.2×109/L)，贫血（血红蛋白70 g/L），血小板计数低(18×109/L)。血清乳酸脱氢酶水平升高(435.8 U/L)，血清钙水平偏低(2.12 mmol/L)。抗核抗体检测：抗SSA弱阳性(+)、抗Ro-52强阳性(+++)、抗AMA-M2弱阳性(+)。血清白蛋白(37.3 g/L)、谷丙转氨酶(27.3 U/L)、谷草转氨酶(53.7 U/L)、血清肌酐(19.4 μmol/L)正常。纤维蛋白原(2.7 g/L)、凝血酶原时间(14.8 s)、活化部分凝血活酶时间(2.3 s)正常。铁蛋白(478 ng/ml)偏高。
STRMK患儿实验室检查结果
STRMK患儿实验室检查结果
| 实验室检查 | 结果（正常范围） |
|---|---|
| 白细胞计数，×109/L | 11.2 (4.0-10.0) |
| 血红蛋白量，g/L | 70 (110-140) |
| 血小板计数，×109/L | 18 (101-320) |
| 超敏C反应蛋白，mg/L | 1.2 (<8) |
| 血沉，mm/h | 7 (<20) |
| 肌酸激酶同工酶，ng/ml | 35.6 (0.0-3.7) |
| 肌酸激酶(Creatine Kinase, CK)，U/L | 498.6 (25-225) |
| 乳酸脱氢酶，U/L | 435.8 (172-382) |
| 补体C3，g/L | 0.86 (0.79-1.52) |
| 补体C4,，g/L | 0.19 (0.16-0.38) |
| 血清Ca2+水平，mmol/L | 2.12 (2.25-2.67) |
| 血清K+水平，mmol/L | 3.8 (3.5-5.2) |
| 血清Na+水平，mmol/L | 135 (136-145) |
| 血清白蛋白，g/L | 37.3 (38-54) |
| 谷丙转氨酶，U/L | 27.3 (5-36) |
| 谷草转氨酶，U/L | 53.7 (10-67) |
| 血清肌酐，Umol/L | 19.4 (45-84) |
| 纤维蛋白原，g/L | 2.7 (2.0-4.0) |
| 凝血酶原时间，S | 14.8 (11.0-14.5) |
| 活化部分凝血活酶时间，S | 42.3 (28.0-45.0) |
| 血氨，umol/L | 40 (0-47) |
| 铁蛋白，ng/ml | 478 (11-336.2) |
| 抗核抗体检测 | 抗SSA弱阳性(+)、抗Ro-52强阳性(+++)、抗AMA-M2弱阳性(+) |
骨髓涂片：有核细胞增生活跃，全片巨核细胞可见，血小板少见。脑脊液常规、生化基本正常，脑脊液培养阴性。血尿遗传代谢、溶血全套未见异常。动态脑电图、眼底检查未见异常。腹部CT：肝胆胰脾结构正常。
因患儿住院期间多次复查CK均较高，相应治疗后血小板、血红蛋白不可回升至正常，铁蛋白进行性上升，为进一步明确病因，经医院医学伦理审核，家长知情同意后，采集患儿及其父母血样,送第三方检测机构（北京迈基诺医学检验所）行基因测序，基因序列分析显示患儿STIM1基因存在杂合突变c326A>G(p.H109A)，即患儿编码区第326位碱基由A突变为G，致使第109位组氨酸(His)转变为精氨酸(Arg)，采用Sanger测序法对患儿及父母的STIM1基因变异进行验证，父母均未发现变异（图1），这种突变仅存在于患儿，表明此突变为患儿新发杂合变异。蛋白功能预测软件预测此位点突变有害，查阅HGMD数据库证实此突变与TAM/STRMK相关。
结合患儿临床表现、低血小板计数、贫血及高CK血症，排除颅内出血、脑炎、代谢性脑病、癫痫、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等相关疾病，完善基因检测示STIM1基因存在杂合突变c326A>G(p.H109A)，确诊为STRMK。
入院后使用地西泮注射液（0.3 mg/kg 1次）静推预防抽搐再次发作，维生素K1（1 mg/kg 1次）、病毒灭活血浆（50 ml 1次）卡络磺钠（20 mg/次·d）预防出血，维生素C（1 g/次·d）改善血管通透性，磷酸肌酸（1 g/次·d）营养心肌，查血小板总数18×109/L，予丙种球蛋白（500 mg/kg 1次）输注封闭抗体，后复查血小板总数降低至7×109/L，予滤白单采血小板（50 ml）输注后血小板总数上升至45×109/L，完善腰椎穿刺排除脑炎、骨髓穿刺排除血液系统恶性疾病后予甲泼尼龙[2 mg/（kg·d）连续5d]输注后逐渐减量。症状缓解后出院，在康复科指导下进行适度的运动训练。
患儿未再发生抽搐及出现新发皮肤出血点，连续2次复查血小板维持在60×109/L以上，住院21天后症状缓解出院。患儿未再发生抽搐，血小板计数波动在（28-80）×109/L之间，间断2次因"皮肤出血点"住院治疗好转出院，末次随访为2岁6月龄，血小板计数(68×109/L)偏低，CK(501.4 U/L)较高，未发现神经肌肉系统受累相关表现，非发病期间，患儿生活质量同正常人。
我们通过对患儿行全外显子测序，检测出患儿STIM1基因存在c326A>G杂合变异，导致第109位组氨酸转变为精氨酸，该变异可能影响钙结合域，导致STIM1的结构性展开和寡聚，进一步诱导ORAI1的结构性激活和过量的Ca2+内流,这和STRMK的发病有很大关系。[6,7]
TAM/STRMK患者STIM1/ORAI1突变均有可能致使钙结合域受损，增加静息细胞Ca2+水平和钙池操纵的钙通道(store operated calcium channel, SOC)损失，进一步导致静息细胞Ca2+水平的变化。而骨骼肌纤维对胞浆内Ca2+水平变化具有高度敏感性，胞浆中Ca2+的变化或首先对骨骼肌产生影响，进一步导致TAM相关表型。[4,8]
Shahrizaila等人[9]于2004年首次报道了来自英国的1个家系4名成员患有STRMK。迄今为止，全世界只有少数报道的疑似TAM/STRMK病例（48家系共83病例），加上本例共84例[3,4,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。主要由STIM1 EF-hand、STIM1 CC1、ORAI1突变后诱发。我们对以往文献报告中的突变位点进行总结（包括本例）（表2），其中，STIM1 EF-hand突变患者来自27家系43病例，STIM1 CC1突变患来自14家系21病例，ORAI1突变患者来自8家系20病例，其中有6例患者和本例患者突变位点相同。
已报道文献的突变位点汇总
已报道文献的突变位点汇总
| STIM1 EF-hand (例数) | STIM1 CC1 (例数) | ORAI1 (例数) |
|---|---|---|
| c.216C>A(p.H72Q) (10) | c.910C>T(p.R304W) (18) | c.290C>G(p.G97C) (3) |
| c.239A>C(p.N80T) (2) | c.911 G>A(p.R304Q) (3) | c.292G>A(p.G98S) (6) |
| c.242G>A(p.G81D) (3) | c.319G>A(pV107M) (7) | |
| c.251A>G(p.D84G) (3) | c.412C>T(p.L138F) (1) | |
| c.252T>A(p.D84E) (1) | c.551C>T(p.T184M) (1) | |
| c.262A>G(p.S88G) (1) | c.734C>T(p.P245L) (2) | |
| c.274C>G(p.L92V) (1) | ||
| c.286C>G(p.L96V) (1) | ||
| c.293A>G(p.Y98C) (1) | ||
| c.322T>A(p.F108I) (2) | ||
| c.322T>C(p.F108L) (1) | ||
| c.325C>A(p.H109N) (4) | ||
| c.326A>G(p.H109R) (7) | ||
| c.343A>T(p.I115F) (5) | ||
| c.1095G>Cp.K365N (1) |
部分TAM/STRMK患者常常在早期发病，随着疾病的进展会出现不同程度的运动功能障碍，但大部分患者的预期寿命没有明显缩短。在84例TAM/STRMK患者中（包括本例），51例儿童期发病，8例青春期发病，12例成年后发病，13例未明确具体发病时间。目前已报道的可导致STRMK的变异位点有22种，本例为c326A>G（p.H109A）突变，包括本例在内共有7例STRMK患者为此突变类型[7,14,20]。7名p.H109R患者均在儿童期发病，除本例外，其他6例患者全部具有典型的TAM相关表型，本例仅表现为高CK血症，这也是其未行肌肉活检的主要原因。本例患儿能够在尚未出现明显肌肉系统相关表型进行诊断，主要是患儿存在反复血小板减少/出血倾向。STIM1/ORAI1突可变导致静息细胞中Ca2+水平升高，进一步导致血小板粘聚力降低和血小板功能障碍。此外，STIM1/ORAI1突变的患者往往有更多针对血小板表面抗原，这两种因素均会导致患者出现血小板减少/出血倾向[17]。本例患儿现进行长期中强度的体育训练，后期是否会出现TAM相关表型需进一步随访观察。
目前STRMK诊断主要依赖于临床特征、血CK水平、血常规、肌肉活检及组织化学分析、基因测序分析等。STRMK目前尚无有效根治方法，Fodor等人[22]通过对老年小鼠的研究表明，补硒治疗及长期中强度的运动训练可以改善老年小鼠骨骼肌的钙稳态和力量。在p.H109R患者中，进行适当强度运动训练的患者其肌肉系统表型的进展明显得到了延缓及改善。长期运动不仅可以促进细胞外纤维的形成，增强细胞外纤维功能，还可促使骨骼肌内膜重塑和STIM1-ORAI1共定位增加，显著减少管状聚集体（Tubular aggregate,TAs）的积累，降低SOC激活阈值促使Ca2+更易进入骨骼肌，增强肌肉功能及抗疲劳能力[23,24]。而硒在肌收缩代谢链中起加强效应，并非通过调节细胞内钙浓度而改善骨骼肌功能，补硒治疗对TAM具有一定改善作用[22]。Markello等人[15]研究表明，研发靶向内质网钙离子释放激活的钙通道(Ca2+ Release Activated Ca2+ Channel, CRAC)的治疗药物，可能有助于缓解肌病、血小板功能障碍和部分功能性获得性突变的相关症状。因此，对于诊断明确或疑似STRMK的患者可以尝试早期开始进行一定强度的体育训练及补硒治疗。本例患儿现定期门诊随访，在家进行长期运动及语言训练为基础的综合训练，患儿现仍未表现出典型的TAM相关临床表现，但这也可能是患儿年龄较小，尚未出现明显肌肉系统表型。
STRMK在临床上较为罕见，患者具有多系统受累的临床表现，不易和其他疾病相鉴别。总之，对于不明原因血小板减少/出血倾向的患儿，完善相关检查病因仍不明确，治疗效果不佳或反复的患儿，需警惕STRMK，应积极完善基因检测协助诊断，尽可能缩短明确疾病的时间，避免类固醇激素的滥用。STRMK目前尚无有效根治方法，治疗方面主要采取对症治疗，对于具有TAM相关表型的应尽早开始长期运动训练及补硒治疗，应加强对STRMK发病机制的进一步探究，早日研发出相关靶向治疗药物。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
