探讨梅奥分期系统在中国原发性轻链型淀粉样变患者中的临床应用价值。
回顾性分析2009年1月至2015年6月期间在北京协和医院确诊的具有梅奥分期数据的162例原发性轻链型淀粉样变患者的临床资料。
具有完整梅奥2004分期数据的162例患者中，男101例（62.3%），女61例（37.7%），中位年龄57（20~81）岁；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为44例（27.2%）、69例（42.6%）和49例（30.2%），其中位总生存（OS）时间分别为未达到、23个月和12个月，预计2年OS率分别为87.3%、47.4%和29.2%（P<0.001）。具有完整梅奥2012分期数据的128例患者中，1~4期患者分别为48例（37.5%）、32例（25.0%）、32例（25.0%）和16例（12.5%），其中位OS时间分别为未达到、未达到、13个月和3个月，预计2年OS率分别为94.5%、78.6%、25.9%和24.5%（P<0.001）。
梅奥分期系统对于中国原发性轻链型淀粉样变患者具有重要的预后价值。
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原发性免疫球蛋白轻链型（AL型）淀粉样变是一种免疫球蛋白轻链沉积造成的系统性疾病。AL型淀粉样变发病率低，其预后与器官受累的种类、数量及程度密切相关，中位生存时间为1~2年[1]。Dispenzieri等[2]和Kumar等[3]先后于2004年和2012年提出了基于氨基末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白T/I（cTnT/I）和（或）血清游离轻链（FLC）的梅奥诊所临床分期系统，简称为梅奥2004和梅奥2012分期系统。梅奥分期对于指导原发性淀粉样变患者的治疗和预后评估具有重要意义，但是目前国内尚未见梅奥分期系统临床应用的相关报道。因此通过本研究，我们旨在探讨梅奥分期系统在中国AL型淀粉样变患者中的临床应用价值。
2009年1月至2015年6月在北京协和医院确诊为原发性AL型淀粉样变患者162例，所有患者均符合以下诊断标准：①活检组织经刚果红染色确认为淀粉样变；②病变组织经免疫组化法、免疫荧光法和（或）激光显微切割联合质谱蛋白质学方法鉴定为AL型淀粉样变[4]；③除外多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症。
梅奥2004分期标准为[2]：Ⅰ期：NT-proBNP<332 ng/L且cTnI<0.1 μg/L；Ⅱ期：NT-proBNP≥332 ng/L或cTnI≥0.1 μg/L；Ⅲ期：NT-proBNP≥332 ng/L且cTnI≥0.1 μg/L。梅奥2012分期标准为[3]：按照患者具有以下危险因素的数量（0~3个）将其分为1~4期：NT-proBNP≥1 800 ng/L、cTnI≥0.08 mg/L、FLC差值（dFLC，异常FLC值减去正常FLC值）≥180 mg/L。
对患者进行全面的基线评价，包括全身查体、血常规、肝肾功能、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳、血清FLC、cTnⅠ、NT-ProBNP或脑钠肽（BNP）、心电图、超声心动图和腹部超声。必要时行心脏MRI评价心脏结构和功能。按照CKD-EPI公式法计算出内生肌酐清除率（eGFR）。
心脏受累：超声心动图示平均室壁厚度>12 mm，无其他心脏疾病、肾衰、房颤所引起的NT-proBNP增高（>332 ng/L）。肾脏受累：24 h尿蛋白>0.5 g，且主要是白蛋白。肝脏受累：除心衰所致的肝脏增大（>15 cm）或碱性磷酸酶高于正常上限的1.5倍。神经系统受累：双下肢对称的感觉运动神经障碍或与直接器官浸润无关的胃排空紊乱、假性梗阻、排泄紊乱。
对所有患者进行门诊或电话随访，记录详细的随诊数据。随访截止时间为2015年6月1日。
采用SPSS22.0软件进行统计学分析。采用单因素方差分析和独立样本t检验比较组间差异。总生存（OS）时间定义为诊断日至末次随访或任何原因死亡的时间。利用Kaplan-Meier法绘制不同梅奥分期患者的生存曲线，并采用Log-rank比较生存曲线差异。P<0.05为差异有统计学意义。
162例患者具有完整的梅奥2004分期数据，基线数据见表1。162例患者中，男101例（62.3%），女61例（37.7%），中位年龄57（20~81）岁；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为44例（27.2%）、69例（42.6%）和49例（30.2%）。中位cTnI为0.048（0~1.190）μg/L，中位NT-proBNP为2 098（16~103 277）ng/L，中位BNP为423（5~4 120）ng/L，中位左室射血分数为61%（21%~88%），中位室间隔厚度为12（7~24）mm。
具有梅奥2004分期数据的162例原发性轻链型淀粉样变患者的一般临床特征
具有梅奥2004分期数据的162例原发性轻链型淀粉样变患者的一般临床特征
| 临床特征 | 总例数(162例) | Ⅰ期(44例) | Ⅱ期(69例) | Ⅲ期(49例) | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁，M（范围）］ | 57(20~81) | 56(20~76) | 58(37~81) | 55(39~73) | 0.531 | |
| 男性患者［例(%)］ | 101(62.3) | 29(65.9) | 46(66.7) | 26(53.1) | 0.278 | |
| 受累器官数［个，M（范围）］ | 2(1~5) | 1(1~4) | 2(1~5) | 3(1~6) | <0.001 | |
| 心脏受累［例(%)］ | 112(69.1) | 5(11.4) | 58(84.1) | 49(100.0) | <0.001 | |
| cTnI［μg/L，M（范围）］ | 0.048(0~1.19) | 0(0~0.040) | 0.040(0~0.098) | 0.21(0.10~1.19) | <0.001 | |
| NT-proBNP［ng/L,M（范围）］/a | 2 098(16~103 277)/139 | 164(32~320)/36 | 2 515(343~29 835)/60 | 7 494(546~103 277)/43 | <0.001 | |
| BNP［ng/L,M（范围）］/a | 423(5~4 120)/69 | 46(5~127)/13 | 546(53~2 350)/29 | 1 081(80~4 120)/27 | <0.001 | |
| dFLC［mg/L,M（范围）］/a | 103(1~4 263)/129 | 51(1~1 575)/40 | 170(2~4 263)/57 | 129(17~754)/32 | 0.013 | |
| LVEF［%,M（范围）］/a | 61(21~88)/156 | 66(39~82)/42 | 60.5(21~79)/66 | 51.5(28~88)/48 | <0.001 | |
| IVS［mm,M（范围）］/a | 12(7~24)/156 | 9(7~14)/42 | 12(7~24)/66 | 13(7~23)/48 | <0.001 | |
| 肾脏受累［例(%)］ | 111(68.5) | 31(70.5) | 45(65.2) | 35(71.4) | 0.416 | |
| sCr［μmol/L，M（范围）］ | 81(36~640) | 82(36~261) | 79(44~640) | 84(39~573) | 0.353 | |
| eGFR［ml/min,M（范围）］ | 83.4(6.0~177.0) | 89.0(22.8~177.0) | 83.0(6.0~135.0) | 76.9(8.2~122.5) | 0.207 | |
| 24 h尿蛋白［g，M（范围）］/a | 2.01(0~22.58)/153 | 4.60(0.09~18.50)/41 | 1.80(0.06~14.12)/64 | 1.33(0~22.58)/48 | 0.001 | |
| 肝脏受累［例(%)］ | 38(23.5) | 15(34.1) | 13(18.9) | 10(20.4) | 0.084 | |
| ALP［U/L,M（范围）］ | 85(30~770) | 85(32~624) | 85(33~705) | 90(30~770) | ||
| 周围神经受累［例(%)］ | 30(18.5) | 1(2.3) | 17(24.6) | 12(24.5) | 0.083 | |
| 治疗方案［例(%)］ | <0.001 | |||||
| 自体外周干细胞移植 | 31(19.1) | 23(52.3) | 6(8.7) | 2(4.1) | <0.001 | |
| 化疗 | 102(63.0) | 16(36.4) | 52(75.4) | 34(69.4) | <0.001 | |
| 其他 | 29(17.9) | 5(11.4) | 11(15.9) | 13(26.5) | 0.079 | |
注：cTnI：肌钙蛋白I；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；a：检测例数；LVEF：左室射血分数；IVS：室间隔厚度；sCr：血清肌酐；eGFR：内生肌酐清除率；化疗：以硼替佐米、马法兰、沙利度胺、来那度胺为主的化疗方案；其他：中药治疗或不治疗
128例患者具有完整梅奥2012分期数据，1~4期患者分别为48例（37.5%）、32例（25.0%）、32例（25.0%）和16例（12.5%）。中位dFLC为103.5（1.0~4 263.0）mg/L。
不同梅奥分期患者的器官受累情况有着明显差异。梅奥2004分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位受累器官数差异有统计学意义（P<0.001）（表1）。与梅奥2004分期Ⅰ期患者比较，Ⅱ、Ⅲ期患者的心脏受累（90.7%对11.4%，P<0.001）和周围神经受累（16.1%对2.3%，P=0.028）更多见；而肝脏受累比例较低（19.5%对34.1%，P=0.038），肾脏受累比例则差异无统计学意义（67.8%对70.5%，P=0.160）。
162例患者中，31例（19.1%）采用自体外周血干细胞移植（ASCT）作为一线治疗，102例（63.0%）采用硼替佐米（40例，39.2%）、马法兰（41例，40.2%）、沙利度胺（10例，9.8%）或来那度胺（11例，10.8%）为主的化疗方案，29例（17.9%）选择中药治疗或不治疗。其中，梅奥2004分期Ⅰ期患者选择ASCT的比例最高（52.3%），Ⅱ期患者选择化疗方案治疗比例最高（75.4%），Ⅲ期患者中有高达26.5%的患者选择中药治疗或不治疗（表1）。
具有完整梅奥2004分期资料的162例患者中，中位随访时间为17（1~78）个月。随访期间有9例（5.6%）患者失访，51例（31.5%）患者死亡。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位OS时间分别为未达到、23个月和12个月，预计2年OS率分别为87.3%、47.4%和29.2%（P<0.001）。进一步按照NT-proBNP水平将梅奥2004分期Ⅲ期患者分为Ⅲa期（NT-proBNP<8 500 ng/L，30例）和Ⅲb期（NT-proBNP≥8 500 ng/L，19例），Ⅲa和Ⅲb期患者的中位OS时间分别为12和3个月（P<0.001）（图1）。
128例患者具有完整梅奥2012分期资料，中位随访时间为15.5（1~78）个月。随访期间有4例（3.1%）患者失访，1~4期患者的中位OS时间分别为未达到、未达到、13个月和3个月，预计2年OS率分别为94.5%、78.6%、25.9%和24.5%（P<0.001）（图2）。
原发性AL型淀粉样变是一种预后较差的系统性浆细胞病，其预后与受累器官的数量和受累程度有关[6]。2004年Dispenzieri等[2]总结了梅奥诊所242例AL型淀粉样变患者的临床数据，发现NT-proBNP<332 ng/L和cTnT<0.035 μg/L或cTnI<0.1 μg/L是重要的预后因素。根据两项指标分组后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位OS时间分别为27.2、11.1和4.1个月（P<0.001）。2012年Kumar等[3]发现dFLC≥180 mg/L也是一个重要的预后因素。因此提出了结合cTnI、NT-proBNP和dFLC的分期系统，1~4期患者的中位OS时间分别为94.1、40.3、14.0和5.8个月（P<0.001）。
我们的结果显示，在具有完整梅奥2004分期系统资料的162例患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的比例分别为27.2%、42.6%和30.2%，而在具有完整梅奥2012分期系统资料的128例患者中，1~4期患者的比例分别为37.5%、25.0%、25.0%和12.5%，这些数据与既往报道的分期分布相似[2]。另外，不同分期患者的器官受累情况有着明显差异，中位受累器官数目随着分期增加而增加。梅奥2004分期Ⅱ~Ⅲ期患者与Ⅰ期患者相比，其心脏和周围神经受累比例更高，而肾脏受累比例相似[5]。
同样，我们的研究结果也证实了梅奥分期在中国AL型淀粉样变患者中的生存预后价值。数据显示梅奥2004分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位OS时间分别为未达到、23个月和12个月。略高于既往梅奥诊所的报道结果[2]。这可能与近10年实验室检测手段的进步、基于危险预后分层的新药应用和支持治疗的进展有关[7]。另外，2013年一项针对346例AL型淀粉样变患者的欧洲多中心研究结果显示，NT-proBNP≥8 500 ng/L是梅奥2004分期Ⅲ期患者极差的预后因素[8]。而我们的研究结果也支持这一结论，NT-proBNP≥8 500 ng/L患者的中位OS时间仅为3个月，远低于NT-proBNP<8 500 ng/L患者的12个月。
目前，梅奥分期已经被国际骨髓瘤工作组推荐用于AL型淀粉样变的分层治疗[9]。基于梅奥分期的分层治疗可以降低治疗风险,并改善预后[10]。例如，梅奥2004分期Ⅰ期为低危组，患者可接受如ASCT等强化治疗；Ⅱ期为中危组，Ⅲ期为高危组，患者早期病死率较高且对传统治疗方法的耐受性差[11]。2014年Jaccard等[12]研究发现，梅奥2004分期Ⅲ期患者对VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案治疗具有很高的血液学应答（68%）和心脏应答（32%），患者2年OS率高达94%[13]。我们自2009年以来依照梅奥分期系统进行分期并开展分层治疗，其中梅奥2004分期Ⅰ期患者主要选择ASCT，Ⅱ、Ⅲ期患者主要接受硼替佐米、马法兰、来那度胺或沙利度胺为主的化疗方案。在预后最差的Ⅲ期患者中，虽然有34例患者接受了包括硼替佐米为主（44.1%）和马法兰为主（32.4%）的方案，但有13例（26.5%）患者选择姑息治疗（中药治疗或不治疗），其中Ⅲa期4例，Ⅲb期9例。因此，未来如果有更多梅奥2004分期Ⅲ期的患者能够接受硼替佐米为主的方案可能会有更长的OS时间[14]。
我们的结果显示梅奥2012分期低危组（1~2期）和高危组（3~4期）患者的预计2年OS率分别为88.5%和25.9%（P<0.001）。而梅奥2004分期低危组（Ⅰ期）和高危组（Ⅱ~Ⅲ期）患者的预计2年OS分别为87.3%和41.2%（P<0.001）。梅奥2012分期能更好地区分出低危组患者，但目前尚无明确的实验对比两种分期的优劣性。
综上，梅奥诊所提出的梅奥预后分期系统同样适用于中国的原发性AL型淀粉样变患者，可以较好地指导临床治疗方案的选择。
