探讨生长发育迟缓并多发畸形患儿的遗传学病因及临床表型。
应用常规G显带技术分析1例生长发育迟缓并多发畸形患儿及其父母的外周血染色体，应用CytoScan 750K微阵列分析患儿及父母拷贝数变异。
患儿临床表型包括特殊面容、身材矮小、精神发育迟缓、糖尿病等。患儿及父母常规染色体核型分析正常。CytoScan 750K微阵列分析结果检测提示：患儿arr[hg19]17q12(34 822 465－36 410 559)X1缺失1.6 Mb，提示为17q12微缺失综合征，父母芯片结果正常，提示为新生突变。
通过CytoScan 750K微阵列分析确诊了1例生长发育迟缓并多发畸形17q12微缺失患儿，为明确生长发育迟缓患儿的诊断及遗传咨询提供重要线索。
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17q12微缺失综合征(OMIM：614527)是一组以多囊肾、糖尿病、苗勒管发育不全为特征的综合征，为常染色体显性遗传病或新生缺失致病，正常人群发病率约为1/14 500[1]。近年来发现该病在某些特殊疾病人群中检出率较高，如自闭症/神经发育异常和精神分裂症患者中检出率为1/1 253[2]。
国内尚未见儿童17q12微缺失综合征报道，本研究分析1例生长发育迟缓并多发畸形的17q12微缺失综合征患儿的临床及遗传学特征，并回顾相关文献，为完善和丰富该病临床表型提供依据，为临床医师诊断和治疗该病提供方向。
患儿，女，12岁，因"生长发育迟缓12年"入院。患儿智力发育落后，不愿与人交流。查体：身高124.6 cm，身高标准差分值(SDS) －2.28，体质量22 kg，体质量SDS－1.64。前额突起，拱形眉，小眼睛，角膜浑浊，无视力改变，低鼻梁，颧骨扁平，面颊圆胖，牙齿发育差，见图1；四肢细，手指、脚趾长。出生史：患儿为第4胎第2产，出生体质量2 kg，足月顺产，人工喂养。既往体弱，反复呼吸道感染，3岁前不明原因抽搐3次，未治疗。父身高165 cm，母身高149 cm。家族中无糖尿病病史及遗传病史，无抽搐及癫痫史，父母非近亲婚配。辅助检查：血糖：17.15 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1C)18.6%(正常范围3.8%～5.8%)；总胆固醇(CH)7.5 mmol/L(正常范围3.6～6.7 mmol/L)；三酰甘油(TG)3.75 mmol/L(正常范围0.40～1.80 mmol/L)；镁0.52 mmol/L(正常范围0.80～1.20 mmol/L)；磷0.82(正常范围1.45～2.10 mmol/L)；β-羟基丁酸2.62 mmol/L(0～0.30 mmol/L)；尿糖＋＋＋＋；尿酮体：＋＋＋；胰岛素、胰岛素自身抗体阴性；骨钙素：0.281 μg/L(正常范围0.500～5.000 μg/L)；胰岛素样生长因子-1：49.3 μg/L(正常范围111.0～693.0 μg/L)；尿酸正常；生长激素激发试验(精氨酸/可乐定)正常，甲状腺、性激素检查正常。子宫、卵巢，泌尿系统彩超结果正常。头颅、垂体磁共振成像(MRI)：垂体呈幼年型，双侧脑室对称性扩张，胼胝体抬高，见图2；脑电图：基本慢波。骨龄：6.5岁。染色体核型：46，XX。
本研究经江西省儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：JXSETYY-IEC-LW-2016000)和患儿监护人知情同意后，抽取患儿及父母外周血2 mL，乙二胺四乙酸盐抗凝，提取基因组DNA并进行遗传学分析。
采用CytoScan HD 750K微阵列(Affymetrix company)检测患儿及其父母的拷贝数变异(CNVs)。选取CytoScan 750K微阵列所识别的CNVs中≥100 kb的微缺失/微重复，且可信度≥90%的片段进行分析。
患儿CytoScan 750K微阵列结果为arr[hg19]17q12(34 822 465－36 410 559)X1，即染色体17q12存在1.6 Mb的拷贝数缺失，见图3。其父母结果未见异常。
患者临床表现为特殊面容，生长发育及智力发育迟缓，糖尿病及角膜浑浊，有自闭倾向，结合染色体微阵列结果诊断为17q12微缺失综合征。
患儿予控制饮食、胰岛素降血糖等对症治疗后，尿糖、尿酮体消失，血糖控制正常后出院。未发现肝肾功能异常和泌尿生殖系统结构改变，考虑患儿年龄尚小，定期监测肝肾功能、评估泌尿生殖系统发育等情况。
17q12微缺失综合征与面部畸形、MODY5型糖尿病、多囊肾、胰腺肥大、肝脏畸形及神经心理障碍有关[3,4]，缺失片段约为1.4 Mb，包括15个基因，如HNF1B、LHX1等，其症状与其缺失基因的表现度有关。17q12微缺失综合征虽然包括15个基因缺失，但目前研究认为大部分主要临床症状与HNF1B基因缺失有关。HNF1B基因最初认为与肾脏畸形相关，但目前研究发现，HNF1B基因在肝、胰腺、泌尿生殖系统、肠道、神经系统、甲状旁腺等多器官发育过程中起重要作用[3]。
17q12微缺失综合征患者MODY5型糖尿病发病风险增高[4,5,6]，据报道HNF1B基因异常占MODY糖尿病的1.4%[4]，约38%为全基因杂合子缺失。17q12微缺失伴MODY5型糖尿病特征，表现为β细胞功能障碍和胰岛素分泌降低。诊断年龄从出生2周～63岁，平均诊断年龄为26岁，由于胎儿期胰岛素分泌不足，一般有低出生体质量。对磺酰脲类反应很差，需早期使用胰岛素治疗[5]。内源性葡萄糖产物胰岛素敏感性降低和β细胞功能障碍可导致高胰岛素血症和继发性血脂异常，三酰甘油升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。部分患者由于潜在的β细胞功能缺陷，导致胰岛素抵抗，从而使患者体质量过高，出现早熟、感染等症状。本例患儿有低出生体质量、特殊面容、发病年龄<25岁、消瘦，无多饮、多尿、多食症状，血糖、HbA1C、血β-羟基丁酸明显升高，尿酮体、尿糖强阳性，胰岛素正常，胰岛素、胰岛素自身抗体阴性，血清电解质降低，血脂异常，考虑为MODY5型糖尿病。
HNF1B基因与斑马鱼脑及小鼠后脑发育相关，但尚无与人脑发育或生理功能相关的报道。17q12微缺失综合征大部分临床特征研究提示，神经发育或心理疾病可能是其另一主要临床特征之一，如运动、语言发育迟缓、自闭症、智力低下、认知缺陷等[2]。Rasmussen等[6]对丹麦38例17q12微缺失综合征(12例)和微重复患者临床症状分析认为，肾脏疾病、学习障碍、行为异常、惊厥、自闭症、精神分裂症、脑结构畸形、特殊面容、关节松弛可以作为17q12综合征筛查基础，其他症状包括斜视、食管缺陷和十二指肠闭锁；大部分17q12微缺失综合征共同症状包括语言发育延迟、学习障碍、肾脏疾病、斜视和眼部畸形。本例患儿既往有惊厥病史，学习成绩差，智力轻度低下，有自闭倾向。头颅垂体MRI示垂体呈幼年型，双侧脑室对称性扩张，胼胝体抬高，提示有神经系统轻度发育迟缓表现，与目前报道[6]的大部分17q12微缺失综合征症状相似。
17q12微缺失综合征常伴外观异常，但未达成共识。Moreno-De-Luca等[2]报道了9例17q12微缺失综合征伴神经功能障碍患儿中，面部特征包括大头或相对大头和长头。而Laffargue等[7]报道的26例17q12微缺失综合征伴肾脏畸形患者，面部特征有前额突起，深眼眶，面颊圆胖，没有眼裂外下斜，拱形眉，低鼻梁和颧骨扁平。本例患儿有前额突出、小眼睛、角膜浑浊、拱形眉、低鼻梁、圆胖面颊，无眼裂外下斜和大头。有研究显示，17q12染色体K3、K12、ZEB1基因与角膜遗传性疾病有关，可能与患者角膜浑浊有关[8,9,10]。
综上，17q12微缺失综合征表型谱广泛，对于伴矮小症、精神发育迟缓、糖尿病等多器官畸形的患儿，虽无肾脏畸形，但也需考虑微陈列检测以明确病因。目前主要是对症治疗，尚无生长激素治疗的报道。本例报道对认识该病及丰富该病临床表型具有重要的临床意义，为患者诊断及家庭遗传咨询提供理论支持，后续需密切监测泌尿生殖系统发育情况。
