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男，3个月10 d，因反复抽搐10 d入院。入院前10 d无明显诱因开始出现抽搐，表现为双眼眨动、口角抽动、四肢痉挛发作，每次持续数秒至十余秒，可自然缓解，成串发作，每串10余次，每天6～7串。患儿系第2胎第2产，足月顺产，出生体重3 500 g，否认出生窒息史。母孕产史无异常，否认家族癫痫史及遗传病史。
入院体检：体重8 kg，神志清楚，头围41 cm，精神运动发育落后，竖头不稳，追光追物迟钝，不能逗笑，全身皮肤未见皮疹、出血点、淤点、淤斑，未见牛奶咖啡斑或色素脱失斑。心、肺、腹查体未见异常，四肢肌力、肌张力正常，双膝反射可引出，病理征阴性。入院后颅脑MRI增强扫描示侧脑室系统增大(左侧侧脑室较对侧显著)。视频脑电图示睡眠期爆发–抑制，监测到1串痉挛发作(图1)。该患儿被诊断为癫痫、大田原综合征。
抽取患儿外周静脉血5 ml，EDTA抗凝，采用试剂盒法提取基因组DNA，由中南大学湘雅医院小儿神经专科自主设计308个癫痫相关基因芯片，进行基因捕获及高通量测序。对各外显子测序深度数据统计学分析后，发现该患儿位于9号染色体上的STXBP1基因第14外显子发生杂合突变，双链DNA之一的编码序列第1 216位碱基由胞嘧啶(C)变为胸腺嘧啶(T)，引起氨基酸改变，第406个氨基酸由精氨酸(密码子CGC，简写R)变为半胱氨酸(密码子TGC，简写C)，为错义突变：c.1216C>T(p.R406C)(图2)。目前无该突变位点致病性的相关报道(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)，且高度保守，在人群中未发现该突变位点(SNP137、1000 Genome、ESP 6500及Inhouse数据库)。对患儿父母相同基因位点验证，未发现此错义突变(图2)，证实该患儿突变为新生突变。
A：患儿DNA双链之一编码序列第1216位碱基发生错义突变c.1216C>T(p.R406C)(箭头所示)；B：患儿父亲的相同基因位点未见此突变(箭头所示)；C：患儿母亲的相同基因位点未见此突变(箭头所示)
入院后给予丙戊酸钠口服液10 mg/(kg·d)抗癫痫治疗，后应用促肾上腺皮质激素(ACTH)冲击治疗2 d，患儿抽搐严重程度及持续时间较前稍好转，家长放弃治疗要求出院，患儿于生后6个月因频繁抽搐死亡。
大田原综合征是一种罕见的早期婴儿型癫痫性脑病，生后3个月内发病，多在1个月内起病，临床表现主要为难治性强直痉挛发作，单个或成簇出现，也可表现为部分性发作，脑电图表现为爆发–抑制，伴有全面的发育落后[1]。虽然目前国内已有数十例的大田原综合征的报道，但仍是一种罕见的年龄依赖性癫痫脑病类型。其病因有颅脑结构异常、先天性代谢异常、遗传异常和未知因素。其中以颅脑结构异常多见，如巨脑回畸形等[2]。
结合既往文献，国内关于大田原综合征的基因诊断目前尚未见报道，本例患儿的STXBP1基因的突变位点c.1216C>T(p.R406C)在国内外均为首次报道。
2008年Saitsu等[3]首次在大田原综合征的日本患儿中发现STXBP1基因突变，现已发现该基因突变还与婴儿痉挛症、Dravet综合征和其他类型的早期癫痫脑病、智力运动发育落后伴或不伴癫痫和自闭症相关[4,5,6]。这些结果表明STXBP1基因突变可能是广谱癫痫疾病和智力障碍的病因，且大多数患儿是早期发病。
STXBP1基因又称MUNC18–1，位于9q34.11，包含20个外显子，由其突变导致的大田原综合征遗传方式为常染色体显性遗传。其编码的蛋白质为突触融合蛋白结合蛋白–1，是SEC1家族蛋白的一员，与分泌相关，这是一个进化上非常保守的蛋白，在整个脑组织神经元中表达。其为亲水性蛋白质，以多种结合方式与突触融合蛋白家族结合，并可与SNARE复合体结合，进而参与细胞内囊泡的转运和分泌过程的调控，是钙依赖性神经递质释放的重要组成部分[7]。目前已发现的功能有：(1)与突触突触小泡膜上的突触小泡蛋白或突触小泡相关膜蛋白、突触前膜上的syntaxin和突触小体相关蛋白共同作用，促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环；(2)作用于N端开放的syntaxin，促使形成可溶性N–乙基马莱酰胺敏感因子蛋白(NSF)附着蛋白受体，在突触囊泡释放中发挥重要作用；(3)通过改变突触融合蛋白的构象，调节突触囊泡释放神经递质的启动[3,7,8,9,10,11]。此外，在敲除STXBP1基因小鼠模型中发现STXBP1蛋白还可调节脑桥下部神经元的凋亡，改变皮层–皮层下的连接，从而引发强直发作和爆发–抑制模式[12]。所以STXBP1基因突变会引起神经递质释放异常，改变神经元的兴奋性，从而导致癫痫发作。由于条件有限，未对病例中患儿存在STXBP1基因的突变c.1216C>T(p.R406C)进行功能性试验，但利用功能预测软件对该突变所引起氨基酸的改变进行评分，均显示该突变的危险性极大，致病性强。
最新结果显示，STXBP1基因存在57个突变位点和18个大片段缺失，尚未发现人群中的热点突变。本例患儿发现的STXBP1基因的突变位点在大田原综合征研究文献中尚未见报道。本患儿临床特点为典型的大田原综合征表现，并在起病初期就存在发育落后。由于本例患儿因放弃治疗死亡，不能对抗癫痫药物以及ACTH的疗效进行正确评估。
本病例为国内首次报道的大田原综合征患儿的基因诊断，为该病的临床诊治和预后判断提供了依据，同时为进一步深入研究提供了新的思路。
